« J’ai été opéré et j’ai aussi reçu de la radiothérapie, alors pourquoi y a-t-il eu une récidive ? »
C’est une question que les familles de patients atteints de glioblastome posent souvent.
Le glioblastome est, parmi les gliomes qui prennent naissance dans les cellules gliales du cerveau, le type au degré de malignité le plus élevé. Dans la classification des tumeurs cérébrales de l’Organisation mondiale de la santé, il appartient au grade 4, le plus agressif. Le taux de survie à cinq ans est d’environ 7 %, ce qui en fait l’un des cancers au pronostic le plus défavorable parmi les principaux cancers solides. Malgré des décennies de recherches, la survie a à peine progressé.
Les raisons sont multiples. Les cellules de glioblastome s’enfoncent et se développent en profondeur dans le tissu cérébral, comme des doigts. Il est difficile de les retirer complètement par chirurgie. Les médicaments posent aussi problème. La barrière hémato-encéphalique bloque la plupart des agents chimiothérapeutiques. Et même lorsque le traitement fonctionne temporairement, les cellules souches tumorales survivantes servent de graines et provoquent une récidive. C’est pourquoi, malgré la chirurgie, la radiothérapie et même la chimiothérapie, la tumeur repousse.
L’équipe de la professeure associée Arezu Jahani-Asl, du département de médecine cellulaire et moléculaire de la faculté de médecine de l’Université d’Ottawa (Canada), a levé un coin du voile sur le secret moléculaire de cette « récidive et résistance ». Elle a identifié une autre protéine, CLIC1, qui, main dans la main avec la protéine OSMR, a permis aux cellules cancéreuses de survivre. Pour la première fois, les chercheurs ont mis au jour une coopération cachée entre deux protéines qui stimule la croissance tumorale et accroît la résistance aux traitements.
L’article a été publié dans la revue internationale Signal Transduction and Targeted Therapy dans son édition du 23 mai.
Il y avait une raison à l’échec des traitements… le secret de deux protéines
Les deux protéines sont OSMR (récepteur de l’oncostatine M) et CLIC1 (canal intracellulaire au chlorure 1). OSMR est qualifiée, dans la recherche sur le glioblastome, de « chef d’orchestre de la progression tumorale ». Elle intègre des signaux cellulaires et transforme les cellules cancéreuses en un état plus agressif. Elle augmente la résistance à la radiothérapie et accroît même la production d’énergie des cellules souches de tumeur cérébrale.
Mais la manière dont OSMR parvenait à assumer simultanément tous ces rôles restait jusqu’ici une énigme.
Grâce à une méthode de criblage des interactions protéiques, l’équipe a cartographié l’ensemble des protéines qui interagissent avec OSMR. Dans cet ensemble, elle a identifié CLIC1 comme partenaire clé.
CLIC1 est une protéine de canal insérée dans la membrane cellulaire. En temps normal, elle régule les flux d’ions entre l’intérieur et l’extérieur de la cellule. Dans le glioblastome, son rôle change. Elle relaie des signaux permettant aux cellules cancéreuses de survivre malgré le stress et de se disséminer dans le tissu cérébral environnant. Il est ainsi apparu qu’OSMR et CLIC1 agissent de concert.
La professeure associée Jahani-Asl a déclaré : « Le glioblastome active simultanément plusieurs voies de survie, ce qui a constamment mis en échec les traitements existants », ajoutant : « L’axe OSMR–CLIC1 est une porte d’entrée qui régule à la fois plusieurs voies de résistance ; si l’on coupe cet axe, on pourrait neutraliser en même temps plusieurs mécanismes de résistance. »
En coupant l’interrupteur de la dissémination, les cellules de tumeur cérébrale ont perdu leur chemin
Les expériences l’ont confirmé.
Les chercheurs ont invalidé le gène CLIC1 à l’aide de la technologie d’édition génétique CRISPR. La liaison entre OSMR et le récepteur mutant (EGFRvIII) a été rompue. Le signal clé (STAT3) qui entraîne la prolifération des cellules cancéreuses a également été inhibé. La progression du glioblastome a nettement ralenti.
Il ne s’agissait pas seulement d’une croissance moindre. Dans une expérience in vivo au cours de laquelle des cellules souches de tumeur cérébrale privées de CLIC1 ont été greffées dans le cerveau de souris, la croissance tumorale a aussi été inhibée.
L’équipe du Donnelly Centre de l’Université de Toronto, qui a participé à l’étude, a indiqué : « En supprimant CLIC1, les cellules de glioblastome ont perdu leur capacité même à se disséminer dans le tissu cérébral. »
Ce qui rend le glioblastome redoutable, ce n’est pas tant sa croissance rapide que sa capacité de diffusion en s’infiltrant dans le tissu cérébral. C’est pour cette raison qu’il récidive même après l’ablation chirurgicale de la masse tumorale. Des cellules cancéreuses déjà disséminées dans le tissu cérébral voisin deviennent les graines d’une nouvelle tumeur. CLIC1 était l’un des dispositifs essentiels qui soutiennent cette capacité d’invasion.
Plutôt que le scalpel, des anticorps… et le même résultat
Cela dit, la suppression d’un gène par CRISPR ne peut pas être appliquée directement aux patients. Il faut pouvoir en faire un traitement.
L’équipe a résolu ce problème grâce à un anticorps monoclonal. Les anticorps monoclonaux sont des médicaments à base d’anticorps conçus pour viser avec précision une cible spécifique.
Les chercheurs ont fabriqué et testé un anticorps (tmCLIC1omab) qui bloque sélectivement CLIC1 exposée à la surface de la membrane cellulaire. Les résultats ont été similaires, aussi bien dans des expériences sur cellules que dans des expériences in vivo chez la souris. Les signaux tumoraux ont été inhibés. La fonction des cellules souches de tumeur cérébrale s’est également affaiblie.
Les anticorps monoclonaux sont déjà utilisés dans le traitement de plusieurs cancers, dont le cancer du sein et les cancers hématologiques. C’est pourquoi certains estiment que l’étude ne se limite pas à élucider un mécanisme : elle a aussi identifié une « cible transformable en médicament ».
La professeure associée Jahani-Asl a expliqué : « Quand on travaille sur le glioblastome, on voit de ses propres yeux à quelle vitesse la maladie progresse, et comment elle fait s’effondrer non seulement le patient, mais toute la famille », ajoutant : « Cette réalité nous pousse à rechercher une percée thérapeutique. »
L’équipe prévoit de vérifier, dans plusieurs sous-types de glioblastome, chez quels patients cette approche fonctionne le mieux. Elle évaluera aussi la sécurité et l’efficacité de mCLIC1omab lorsqu’il est utilisé avec les traitements existants, tels que la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie.
Selon l’Institut de recherche sur le cancer de l’Université nationale de Séoul, environ 630 personnes sont nouvellement diagnostiquées chaque année avec un glioblastome en Corée du Sud. Pour l’ensemble des tumeurs cérébrales malignes, le Registre central du cancer a recensé 2 011 cas sur la seule année 2023. Ce n’est pas un chiffre négligeable.
Bien sûr, pour que cette découverte débouche sur un traitement réel, il faudra franchir l’étape des essais cliniques chez l’être humain. Cela prendra au moins plusieurs années.
Malgré tout, face à une maladie dont le taux de survie à cinq ans stagne presque depuis des décennies, cette étude a du sens. Parce qu’elle a identifié le complice de la récidive.
