“Đã phẫu thuật rồi, cũng đã xạ trị, vậy vì sao lại tái phát?”
Đây là câu hỏi mà gia đình bệnh nhân u nguyên bào thần kinh đệm thường xuyên đặt ra.
U nguyên bào thần kinh đệm là thể ác tính cao nhất trong nhóm u thần kinh đệm, khởi phát từ các tế bào thần kinh đệm của não. Theo phân loại u não của Tổ chức Y tế Thế giới, bệnh thuộc nhóm độ ác tính cao nhất là độ 4. Tỉ lệ sống sau 5 năm chỉ khoảng quanh mức 7%, là một trong những ung thư tiên lượng xấu trong các ung thư đặc. Dù nghiên cứu đã kéo dài hàng chục năm, tỉ lệ sống gần như không cải thiện.
Lý do cho điều đó không phải chỉ có một hay hai. Tế bào u nguyên bào thần kinh đệm phát triển, len sâu vào mô não như những ngón tay. Vì vậy rất khó cắt bỏ hoàn toàn bằng phẫu thuật. Dùng thuốc cũng là vấn đề. Hàng rào máu–não bảo vệ não bộ chặn phần lớn thuốc hóa trị. Ngay cả khi điều trị tạm thời có hiệu quả, các tế bào gốc của khối u còn sống sót sẽ trở thành “hạt giống” gây tái phát. Đây là lý do khối u vẫn mọc lại dù đã phẫu thuật, xạ trị và dùng cả thuốc hóa trị.
Nhóm nghiên cứu do Phó giáo sư Arezu Jahani-Asl, Khoa Y, Đại học Ottawa (Canada), thuộc Bộ môn Y học Tế bào và Phân tử, dẫn dắt đã làm rõ thêm một lớp cơ chế phân tử đứng sau tình trạng “tái phát và kháng trị”. Nhóm phát hiện một protein khác là CLIC1 phối hợp với protein OSMR để giúp tế bào ung thư sống sót. Đây là lần đầu tiên mối liên kết hợp tác ẩn giữa hai protein được xác định, cho thấy chúng vừa thúc đẩy khối u phát triển vừa làm tăng khả năng kháng điều trị.
Bài báo được đăng trên tạp chí quốc tế “Signal Transduction and Targeted Therapy” số ra ngày 23-05.
Có lý do khiến bệnh không khỏi dù đã điều trị: Bí mật của hai loại protein
Hai protein này là OSMR (thụ thể oncostatin M) và CLIC1 (kênh chloride nội bào 1). Trong nghiên cứu u nguyên bào thần kinh đệm, OSMR được gọi là “nhạc trưởng của tiến triển khối u”. Protein này tích hợp các tín hiệu tế bào, biến tế bào ung thư sang trạng thái hung hãn hơn. Nó làm tăng khả năng kháng xạ trị, đồng thời còn đẩy mạnh sản xuất năng lượng của tế bào gốc u não.
Tuy nhiên, cơ chế giúp OSMR có thể đồng thời đảm nhiệm tất cả những vai trò này lâu nay vẫn là một bí ẩn.
Nhóm nghiên cứu lập bản đồ toàn bộ các protein “đi cùng” OSMR bằng kỹ thuật sàng lọc tương tác protein. Từ đó, họ xác định CLIC1 là đối tác then chốt.
CLIC1 là một protein kênh nằm trên màng tế bào. Bình thường, nó điều hòa dòng ion ra vào tế bào. Nhưng trong u nguyên bào thần kinh đệm, vai trò của nó thay đổi. Nó trung chuyển tín hiệu giúp tế bào ung thư sống sót ngay cả dưới stress và có thể lan sang mô não xung quanh. Nói cách khác, OSMR và CLIC1 đã “bắt tay” với nhau.
Phó giáo sư Jahani-Asl nói: “U nguyên bào thần kinh đệm kích hoạt đồng thời nhiều con đường sống sót nên các điều trị hiện có liên tục bị chặn lại”. Bà nhấn mạnh: “Trục OSMR–CLIC1 là cánh cổng điều tiết nhiều con đường kháng trị cùng lúc; nếu cắt được điểm này, có thể vô hiệu hóa đồng thời nhiều cơ chế kháng trị”.
Khi tắt công tắc khuếch tán, tế bào u não đã mất phương hướng
Các thí nghiệm đã củng cố nhận định này.
Nhóm nghiên cứu dùng công nghệ chỉnh sửa gene (CRISPR·Crisper) để loại bỏ gene CLIC1. Khi đó, liên kết giữa OSMR và thụ thể đột biến (EGFRvIII) bị cắt đứt. Tín hiệu then chốt (STAT3) dẫn dắt tăng sinh tế bào ung thư cũng bị ức chế. Tiến triển của u nguyên bào thần kinh đệm chậm lại rõ rệt.
Không chỉ đơn thuần là “ít phát triển hơn”. Trong thí nghiệm trên cơ thể sống, khi cấy các tế bào gốc u não đã loại bỏ CLIC1 vào não chuột, sự phát triển của khối u cũng bị ức chế.
Nhóm Trung tâm Donnelly, Đại học Toronto, tham gia nghiên cứu chung, cho biết: “Khi loại bỏ CLIC1, bản thân khả năng lan vào mô não của tế bào u nguyên bào thần kinh đệm đã biến mất”.
Điều khiến u nguyên bào thần kinh đệm đáng sợ không chỉ là tốc độ lớn nhanh, mà là khả năng xâm nhập, len lỏi vào mô não. Ngay cả khi phẫu thuật lấy bỏ khối u, bệnh vẫn tái phát vì lý do này. Các tế bào ung thư đã lan ra mô não xung quanh trở thành “hạt giống” của khối u mới. CLIC1 là một trong những thiết bị then chốt nâng đỡ năng lực xâm nhập đó.
Thay dao bằng kháng thể: Kết quả tương tự đã xuất hiện
Tuy vậy, cách loại bỏ gene bằng CRISPR không thể áp dụng trực tiếp cho bệnh nhân. Muốn trở thành điều trị, phải chuyển hóa thành thuốc.
Nhóm nghiên cứu giải bài toán này bằng kháng thể đơn dòng. Kháng thể đơn dòng là thuốc sinh học được thiết kế để nhắm trúng một đích cụ thể với độ chính xác cao.
Họ tạo ra một kháng thể (tmCLIC1omab) chỉ chọn lọc và chặn CLIC1 lộ ra trên bề mặt màng tế bào, rồi đem thử nghiệm. Kết quả giống nhau ở cả thí nghiệm trên tế bào và thí nghiệm trên cơ thể sống ở chuột. Tín hiệu khối u bị ức chế. Chức năng của tế bào gốc u não cũng suy yếu.
Kháng thể đơn dòng vốn đã được dùng trong điều trị nhiều loại ung thư như ung thư vú·ung thư máu. Đây chính là lý do vì sao xuất hiện đánh giá rằng nghiên cứu đã vượt lên trên việc làm rõ cơ chế để khai quật ra "mục tiêu có thể chế tạo thành thuốc".
Phó giáo sư Jahani-Asl giải thích: “Khi nghiên cứu u nguyên bào thần kinh đệm, bạn sẽ tận mắt thấy bệnh tiến triển nhanh đến mức nào, và không chỉ bệnh nhân mà cả gia đình họ sụp đổ ra sao”. Bà nói thêm: “Chính thực tế đó thúc ép chúng tôi phải tìm ra lối thoát”.
Nhóm nghiên cứu dự kiến kiểm chứng, trong nhiều phân nhóm u nguyên bào thần kinh đệm, cách tiếp cận này hiệu quả với nhóm bệnh nhân nào. Họ cũng sẽ đánh giá tính an toàn và hiệu quả khi dùng mCLIC1omab cùng các điều trị hiện có như phẫu thuật·xạ trị·thuốc hóa trị.
Theo Viện Nghiên cứu Ung thư, Đại học Quốc gia Seoul, tại Hàn Quốc mỗi năm có khoảng 630 người được chẩn đoán mới u nguyên bào thần kinh đệm. Với toàn bộ u não ác tính, Cơ quan Đăng ký Ung thư Trung ương thống kê riêng năm 2023 đã ghi nhận 2,011 ca mắc mới. Đây không phải con số nhỏ.
Dĩ nhiên, để phát hiện lần này trở thành điều trị thực tế, vẫn phải vượt qua “ngọn đèo” thử nghiệm lâm sàng trên người. Ít nhất sẽ mất vài năm trở lên.
Dù vậy, trước một căn bệnh mà tỉ lệ sống sau 5 năm gần như đứng yên suốt hàng chục năm, nghiên cứu này vẫn có ý nghĩa. Bởi họ đã tìm ra “đồng phạm” của tái phát.
