«Me operaron y también recibí radioterapia, ¿por qué ha recaído?»
Es una pregunta que los familiares de pacientes con glioblastoma plantean con frecuencia.
El glioblastoma es el tipo de glioma que se origina en las células gliales del cerebro con mayor grado de malignidad. En la clasificación de tumores cerebrales de la Organización Mundial de la Salud pertenece al grado 4, el de máxima malignidad. La tasa de supervivencia a cinco años ronda aproximadamente el 7%, y es uno de los cánceres con peor pronóstico entre los principales tumores sólidos. Aunque la investigación se ha prolongado durante décadas, la supervivencia apenas ha mejorado.
Las razones son varias. Las células del glioblastoma crecen infiltrándose en profundidad en el tejido cerebral, como si fueran dedos. Resulta difícil extirparlo por completo mediante cirugía. También hay problemas con los fármacos. La barrera hematoencefálica, que protege el cerebro, bloquea la mayoría de los quimioterápicos. Incluso cuando el tratamiento funciona de forma temporal, las células madre tumorales que sobreviven actúan como semilla y provocan la recaída. Esa es una de las claves de por qué vuelve a crecer pese a la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia.
El equipo de la profesora asociada Arezu Jahani-Asl, del Departamento de Medicina Celular y Molecular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Ottawa (Canadá), ha despejado parte del secreto molecular de esta «recaída y resistencia». El grupo identificó otra proteína, CLIC1, que se alía con OSMR para mantener vivas las células cancerosas. Por primera vez, los investigadores describen la relación de cooperación oculta entre dos proteínas que favorecen el crecimiento tumoral y aumentan la resistencia al tratamiento.
El artículo se publicó en el número del 23 de mayo de la revista internacional 《Signal Transduction and Targeted Therapy》.
Por qué no se cura pese al tratamiento: el secreto de dos proteínas
Las dos proteínas son OSMR (receptor de oncostatina M) y CLIC1 (canal intracelular de cloruro 1). En la investigación sobre glioblastoma, OSMR es conocido como el «director de orquesta de la progresión tumoral». Integra señales celulares y transforma las células cancerosas en un estado más agresivo. Aumenta la resistencia a la radioterapia e incluso eleva la producción de energía de las células madre del tumor cerebral.
Sin embargo, cómo OSMR lograba desempeñar todos esos papeles a la vez había permanecido como un enigma.
El equipo cartografió, mediante una técnica de cribado de interacciones proteicas, el conjunto de proteínas que se mueven junto a OSMR. Dentro de ese mapa, identificó a CLIC1 como socio clave.
CLIC1 es una proteína de canal incrustada en la membrana celular. En condiciones normales regula el flujo de iones dentro y fuera de la célula. En el glioblastoma, su función cambia. Transmite señales para que las células cancerosas sobrevivan incluso bajo estrés y puedan propagarse al tejido cerebral circundante. Así, quedó demostrado que OSMR y CLIC1 actúan de la mano.
La profesora asociada Jahani-Asl dijo: «El glioblastoma activa simultáneamente múltiples vías de supervivencia, por eso los tratamientos existentes se han topado una y otra vez con un muro». Y añadió: «El eje OSMR–CLIC1 es una puerta de entrada que regula varias rutas de resistencia a la vez; si se corta ahí, podría neutralizarse de golpe más de un mecanismo de resistencia».
Al apagar el interruptor de la diseminación, las células del tumor cerebral perdieron el rumbo
Los experimentos lo respaldaron.
El equipo eliminó el gen CLIC1 mediante edición genética (CRISPR). Se rompió la unión entre OSMR y el receptor mutante (EGFRvIII). También se inhibió la señal clave (STAT3) que impulsa la proliferación de las células cancerosas. La progresión del glioblastoma se ralentizó de forma notable.
No se trató solo de que creciera menos. En un experimento in vivo, en el que se trasplantaron al cerebro de ratones células madre de tumor cerebral a las que se les había eliminado CLIC1, también se inhibió el crecimiento tumoral.
El equipo del Donnelly Centre de la Universidad de Toronto, que participó en la investigación conjunta, señaló: «Al eliminar CLIC1, desapareció la propia capacidad de las células del glioblastoma para propagarse al tejido cerebral».
Lo aterrador del glioblastoma no es tanto su rápido crecimiento como su capacidad de infiltrarse y diseminarse dentro del tejido cerebral. Por eso recae incluso cuando se extirpa quirúrgicamente la masa tumoral. Las células cancerosas ya dispersas en el tejido cerebral cercano se convierten en la semilla de un nuevo tumor. CLIC1 era uno de los dispositivos clave que sostenían esa capacidad de invasión.
En lugar de bisturí, anticuerpos… y el resultado fue el mismo
Ahora bien, el método de eliminar un gen con CRISPR no puede aplicarse directamente a los pacientes. Debe poder convertirse en un tratamiento.
El equipo abordó este problema con un anticuerpo monoclonal. Los anticuerpos monoclonales son fármacos basados en anticuerpos diseñados para apuntar con precisión a una diana específica.
Crearon y probaron un anticuerpo (tmCLIC1omab) que bloquea selectivamente CLIC1 expuesto en la membrana celular. Tanto en experimentos celulares como en ensayos in vivo con ratones, el resultado fue el mismo. Se inhibieron las señales tumorales. También se debilitó la función de las células madre del tumor cerebral.
Los anticuerpos monoclonales ya se utilizan en el tratamiento de varios cánceres, como el de mama y los hematológicos. De ahí que se valore que, más allá de esclarecer el mecanismo, se haya identificado una «diana susceptible de convertirse en fármaco».
La profesora asociada Jahani-Asl explicó: «Cuando investigas el glioblastoma, ves de primera mano lo rápido que progresa la enfermedad y cómo se derrumba no solo el paciente, sino toda la familia». Y añadió: «Esa realidad es lo que nos empuja a buscar una salida».
El equipo planea comprobar, en distintos subtipos de glioblastoma, en qué pacientes funciona mejor este enfoque. También evaluará la seguridad y la eficacia de mCLIC1omab cuando se use junto con tratamientos existentes como la cirugía, la radioterapia y la quimioterapia.
Según el Instituto de Investigación del Cáncer de la Universidad Nacional de Seúl, en Corea del Sur se diagnostican cada año alrededor de 630 nuevos casos de glioblastoma. En cuanto al conjunto de tumores cerebrales malignos, la Sede Central del Registro Nacional del Cáncer contabilizó 2.011 casos solo en 2023. No es una cifra menor.
Por supuesto, para que este hallazgo se traduzca en un tratamiento real, aún debe superar el escollo de los ensayos clínicos en humanos. Eso llevará, como mínimo, varios años.
Aun así, frente a una enfermedad cuya supervivencia a cinco años lleva décadas prácticamente estancada, este estudio tiene relevancia. Porque ha identificado al cómplice de la recaída.
