“做了手术，也接受了放疗，为什么还是复发？”
这是胶质母细胞瘤患者家属经常提出的疑问。
胶质母细胞瘤起源于脑内神经胶质细胞，是脑胶质瘤中恶性程度最高的一型。在世界卫生组织脑肿瘤分类中，它属于最高恶性度的4级。5年生存率约为7%左右，是主要实体瘤中预后较差的癌种之一。尽管研究持续了数十年，生存率几乎没有提升。
造成这一局面的原因不止一两点。胶质母细胞瘤细胞会像手指一样向脑组织深处侵入性生长，手术很难彻底切除。药物治疗同样棘手：保护大脑的血脑屏障会阻挡大多数抗癌药物。即便治疗一度见效，存活下来的肿瘤干细胞也会成为“种子”引发复发。手术、放疗、化疗都做了却仍再次生长，症结正在于此。
加拿大渥太华大学医学院细胞与分子医学系副教授阿雷祖·贾哈尼-阿斯尔（Arezu Jahani-Asl）团队进一步揭开了这一“复发与耐受”的分子层面原因。研究发现，另一种蛋白CLIC1会与OSMR“联手”，帮助癌细胞存活。这是首次明确两种蛋白之间的协作关系：它们推动肿瘤生长，并提高对治疗的耐受。
相关论文发表于国际学术期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》 5月23日刊。
为何治了也不见好：两种蛋白的秘密
这两种蛋白分别为OSMR（Oncostatin M receptor，肿瘤抑制素M受体）和CLIC1（chloride intracellular channel 1，细胞内氯离子通道1）。在胶质母细胞瘤研究中，OSMR被称为“肿瘤进展的指挥者”。它整合细胞信号，使癌细胞变得更具侵袭性；提高对放射治疗的耐受；甚至还能提升脑肿瘤干细胞的能量生成。
然而，OSMR如何同时完成这些作用，长期以来一直是个谜。
研究团队采用蛋白相互作用筛查技术，对与OSMR共同作用的全部蛋白进行“绘图”。其中，CLIC1被锁定为关键伙伴。
CLIC1是一种嵌入细胞膜的通道蛋白，平时负责调控细胞内外的离子流。在胶质母细胞瘤中，它的角色发生变化：它中继信号，使癌细胞即便处于压力环境也能存活，并向周围脑组织扩散。也就是说，OSMR与CLIC1存在“联手”关系。
贾哈尼-阿斯尔副教授表示：“胶质母细胞瘤会同时启动多条生存通路，因此既有治疗屡屡受阻。”她说，“OSMR–CLIC1轴是同时调控多条耐受通路的‘关口’。如果切断这里，就可能一次性让多种耐受机制失效。”
关掉扩散“开关”，脑肿瘤细胞就迷失了方向
实验结果为此提供了支撑。
研究团队利用基因编辑技术（CRISPR，克里斯珀）敲除CLIC1基因后，OSMR与突变受体（EGFRvIII）之间的结合被切断；驱动癌细胞增殖的关键信号（STAT3）也受到抑制。胶质母细胞瘤进展明显放缓。
不仅仅是“长得更慢”。在将敲除CLIC1的脑肿瘤干细胞移植到小鼠脑内的体内实验中，肿瘤生长同样受到抑制。
参与共同研究的多伦多大学唐纳利中心团队表示：“去除CLIC1后，胶质母细胞瘤细胞向脑组织扩散的能力本身就消失了。”
胶质母细胞瘤的可怕之处，与其说是生长速度，不如说是向脑组织内部渗透的扩散能力。即便手术切除肿瘤团块仍会复发，正是因为如此：早已扩散到周围脑组织的癌细胞会成为新肿瘤的“种子”。CLIC1正是支撑这种侵入能力的关键装置之一。
不用“刀”，改用抗体：得到同样结果
当然，用克里斯珀直接敲除基因的方法无法直接用于患者，必须具备可药物化的治疗路径。
研究团队用单克隆抗体解决了这一问题。单克隆抗体是一类被设计为精准锁定特定靶点的抗体药物。
团队制备并测试了一种仅选择性阻断细胞膜表面暴露CLIC1的抗体（tmCLIC1omab）。无论在细胞实验还是小鼠体内实验中，结果一致：肿瘤信号被抑制，脑肿瘤干细胞的功能也减弱。
单克隆抗体已被用于乳腺癌、血液肿瘤等多种癌症治疗。因此，这项研究不仅阐明机制，也被评价为找到了“可做成药物的靶点”。
贾哈尼-阿斯尔副教授说：“做胶质母细胞瘤研究时，会亲眼看到这种疾病进展有多快，也会看到患者不仅自己，整个家庭如何被击垮。”她补充道，“这种现实迫使我们必须寻找突破口。”
研究团队计划在胶质母细胞瘤的不同类型中验证这一策略对哪些患者更有效，并评估mCLIC1omab与手术、放疗、化疗等既有治疗联合使用时的安全性与疗效。
据首尔大学癌症研究所介绍，韩国每年约有630人新诊断为胶质母细胞瘤。中央癌症登记本部统计显示，仅2023年一年，恶性脑肿瘤共发生2,011例。这一数字不容忽视。
当然，这一发现要真正转化为临床治疗，还必须跨过人体临床试验这道关口，至少需要数年以上时间。
尽管如此，在一种数十年来5年生存率几乎原地踏步的疾病面前，这项研究仍具有意义——因为它找到了复发的“共犯”。
