«Операцию сделали, лучевую терапию прошли — почему же случился рецидив?»
Этот вопрос родственники пациентов с глиобластомой задают особенно часто.
Глиобластома — самый злокачественный тип среди глиом, возникающих из глиальных клеток мозга. В классификации опухолей мозга Всемирной организации здравоохранения она относится к 4-й степени — максимальной по злокачественности. Пятилетняя выживаемость составляет около 7%, и это один из опухолевых процессов с наиболее неблагоприятным прогнозом среди основных солидных раков. Исследования продолжаются десятилетиями, но выживаемость почти не растёт.
Причин этому не одна и не две. Клетки глиобластомы прорастают глубоко в ткань мозга, «пальцами» внедряясь в неё. Полностью удалить опухоль хирургически трудно. Проблемы возникают и с лекарствами. Гематоэнцефалический барьер блокирует большинство противоопухолевых препаратов. Даже если лечение временно даёт эффект, выжившие раковые стволовые клетки становятся «семенами» нового рецидива. Именно поэтому опухоль снова растёт, несмотря на операцию, облучение и химиотерапию.
Молекулярные механизмы рецидива и лекарственной устойчивости прояснила группа под руководством доцента Арезу Джахани-Асл с кафедры клеточной и молекулярной медицины медицинского факультета Университета Оттавы (Канада). Учёные обнаружили другой белок — CLIC1, который, действуя в связке с OSMR, помогал раковым клеткам выживать. Исследователи впервые описали скрытое сотрудничество двух белков, которое подстёгивает рост опухоли и повышает устойчивость к терапии.
Статья опубликована в международном научном журнале 〈Signal Transduction and Targeted Therapy〉 в выпуске от 23 мая.
Почему лечение не «добивает» болезнь: секрет двух белков
Речь идёт о белках OSMR (рецептор онкостатина M) и CLIC1 (внутриклеточный хлоридный канал 1). OSMR в исследованиях глиобластомы называют «ключевым регулятором прогрессирования опухоли». Он интегрирует клеточные сигналы и переводит раковые клетки в более агрессивное состояние. Он повышает устойчивость к лучевой терапии и усиливает выработку энергии у опухолевых стволовых клеток мозга.
Однако то, как OSMR одновременно выполняет все эти функции, долго оставалось загадкой.
Команда с помощью скрининга белок-белковых взаимодействий составила карту всех белков, которые действуют совместно с OSMR. Среди них ключевым партнёром оказался CLIC1.
CLIC1 — это канальный белок, встроенный в клеточную мембрану. В обычных условиях он регулирует поток ионов внутрь и наружу клетки. При глиобластоме его роль меняется: он ретранслирует сигналы, позволяя раковым клеткам выживать даже в условиях стресса и распространяться в окружающую ткань мозга. Таким образом, подтверждено, что OSMR и CLIC1 действуют в связке.
Доц. Джахани-Асл отметила: «Глиобластома одновременно запускает несколько путей выживания, поэтому существующие методы лечения раз за разом упирались в предел эффективности». По её словам, «сигнальный комплекс OSMR–CLIC1» — это “ворота”, которые одновременно регулируют несколько путей устойчивости; если перекрыть этот узел, можно разом обезвредить несколько механизмов резистентности».
Выключили «переключатель» распространения — клетки опухоли мозга потеряли ориентиры
Эксперименты это подтвердили.
Исследователи с помощью технологии редактирования генома (CRISPR, «криспер») удалили ген CLIC1. Разорвалась связь между OSMR и мутантным рецептором (EGFRvIII). Подавился и ключевой сигнал (STAT3), который ведёт к пролиферации раковых клеток. Прогрессирование глиобластомы заметно замедлилось.
Дело было не только в том, что опухоль росла хуже. В опытах in vivo рост опухоли подавлялся и после пересадки в мозг мышей опухолевых стволовых клеток, у которых удалили CLIC1.
Команда Donnelly Centre при Университете Торонто, участвовавшая в совместной работе, сообщила: «После устранения CLIC1 клетки глиобластомы утратили саму способность проникать в ткань мозга».
Опасность глиобластомы — не столько в скорости роста, сколько в способности инфильтрировать окружающие ткани мозга. Именно поэтому рецидив возникает даже после удаления опухолевого узла: раковые клетки, уже разошедшиеся по окружающим тканям, становятся «семенами» новой опухоли. CLIC1 оказался одним из ключевых механизмов, поддерживающих эту инвазивность.
Не скальпелем, а антителом — результат тот же
Однако удаление гена с помощью «криспера» нельзя напрямую применять у пациентов. Подход должен быть превращён в лекарство.
Эту задачу команда решила с помощью моноклонального антитела. Моноклональные антитела — это препараты на основе антител, разработанные так, чтобы прицельно поражать конкретную мишень.
Учёные создали и протестировали антитело (tmCLIC1omab), которое выборочно блокирует только CLIC1, экспонированный на поверхности клеточной мембраны. И в клеточных экспериментах, и в опытах in vivo на мышах результат оказался одинаковым: опухолевые сигналы подавлялись, а функции опухолевых стволовых клеток мозга ослабевали.
Моноклональные антитела уже применяются при лечении ряда онкологических заболеваний, включая рак молочной железы и гематологические опухоли. Именно поэтому звучит оценка, что работа не только раскрыла механизм, но и выявила «мишень, которую можно превратить в лекарство».
Доцент Джахани-Асл пояснила: «Когда занимаешься глиобластомой, видишь, насколько стремительно развивается болезнь и как она ломает не только пациента, но и всю семью». По её словам, «эта реальность подталкивает нас искать прорыв».
Команда планирует проверить, у каких пациентов и при каких подтипах глиобластомы этот подход работает лучше. Также исследователи намерены оценить безопасность и эффективность mCLIC1omab при совместном применении с существующими методами — операцией, лучевой терапией и химиопрепаратами.
По данным Онкологического исследовательского института Сеульского национального университета, в Южной Корее глиобластому ежегодно впервые диагностируют примерно у 630 человек. По всем злокачественным опухолям мозга Центральный онкологический регистр подсчитал, что только за 2023 год было зарегистрировано 2 011 случаев. Это немало.
Разумеется, чтобы это открытие стало реальным лечением, предстоит пройти через этап клинических испытаний на людях. На это уйдёт как минимум несколько лет.
И всё же на фоне болезни, у которой пятилетняя выживаемость десятилетиями почти не сдвигается с места, это исследование имеет значение. Потому что обнаружен один из ключевых механизмов, способствующих рецидиву.
