"Saya sudah operasi dan juga menjalani radiasi, lalu mengapa kambuh lagi."
Pertanyaan itu kerap dilontarkan keluarga pasien glioblastoma.
Glioblastoma merupakan jenis dengan tingkat keganasan tertinggi di antara glioma yang bermula dari sel glia di otak. Dalam klasifikasi tumor otak Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), penyakit ini masuk derajat 4, yakni tingkat keganasan tertinggi. Angka kelangsungan hidup 5 tahun sekitar 7%, sehingga menjadi salah satu kanker dengan prognosis buruk di antara kanker padat utama. Riset telah berlangsung selama puluhan tahun, tetapi angka kelangsungan hidup nyaris tidak meningkat.
Penyebabnya bukan satu atau dua. Sel glioblastoma tumbuh dengan menyusup jauh ke dalam jaringan otak seperti jari-jari, sehingga sulit diangkat tuntas lewat operasi. Pengobatan dengan obat pun bermasalah. Sawar darah-otak yang melindungi otak menghalangi sebagian besar obat kemoterapi. Bahkan bila terapi sempat efektif, sel punca tumor yang tersisa menjadi “benih” yang memicu kekambuhan. Inilah alasan tumor dapat tumbuh kembali meski pasien sudah menjalani operasi, radiasi, dan kemoterapi.
Tim peneliti yang dipimpin Associate Professor Arezu Jahani-Asl dari Departemen Kedokteran Sel dan Molekuler, Fakultas Kedokteran Universitas Ottawa, Kanada, mengurai satu lapis rahasia molekuler di balik “kekambuhan dan resistensi” ini. Tim menemukan protein lain, CLIC1, yang selama ini bekerja sama dengan protein OSMR untuk menyelamatkan sel kanker. Untuk pertama kalinya, mereka memetakan hubungan kolaboratif tersembunyi dua protein yang mendorong pertumbuhan tumor dan meningkatkan resistensi terhadap terapi.
Makalah ini dimuat dalam jurnal internasional 《Signal Transduction and Targeted Therapy》 edisi 23 Mei.
Ada alasan mengapa terapi tak kunjung menyembuhkan…rahasia dua protein
Dua protein itu adalah OSMR (reseptor oncostatin M) dan CLIC1 (chloride intracellular channel 1). OSMR dalam riset glioblastoma disebut sebagai “dirigen” progresi tumor. Protein ini mengintegrasikan sinyal seluler dan mengubah sel kanker menjadi lebih agresif. OSMR meningkatkan resistensi terhadap radioterapi, sekaligus mendongkrak produksi energi pada sel punca tumor otak.
Namun, bagaimana OSMR dapat menjalankan semua peran itu secara bersamaan selama ini masih menjadi teka-teki.
Tim peneliti memetakan seluruh protein yang bergerak bersama OSMR menggunakan teknik skrining interaksi protein. Dari sana, mereka mengidentifikasi CLIC1 sebagai mitra kunci.
CLIC1 adalah protein kanal yang tertanam pada membran sel. Dalam kondisi normal, ia mengatur aliran ion di dalam dan di luar sel. Pada glioblastoma, perannya berubah. Protein ini meneruskan sinyal agar sel kanker dapat bertahan hidup meski berada dalam tekanan dan menyebar ke jaringan otak di sekitarnya. Temuan ini menunjukkan OSMR dan CLIC1 bekerja bergandengan.
Associate Professor Jahani-Asl mengatakan, “Glioblastoma mengaktifkan berbagai jalur kelangsungan hidup secara bersamaan sehingga terapi yang ada berulang kali menemui jalan buntu,” seraya menambahkan, “Sumbu OSMR–CLIC1 adalah gerbang yang mengendalikan banyak jalur resistensi sekaligus; jika sumbu ini diputus, berbagai mekanisme resistensi dapat dilumpuhkan sekaligus.”
Saat sakelar penyebaran dimatikan, sel tumor otak kehilangan arah
Eksperimen mendukung hal itu.
Tim peneliti menghapus gen CLIC1 dengan teknologi penyuntingan gen (CRISPR). Ikatan antara OSMR dan reseptor mutan (EGFRvIII) terputus. Sinyal kunci (STAT3) yang mendorong proliferasi sel kanker juga terhambat. Perkembangan glioblastoma melambat secara nyata.
Bukan sekadar tumbuh lebih lambat. Dalam uji in vivo yang menanamkan sel punca tumor otak tanpa CLIC1 ke otak tikus, pertumbuhan tumor juga terhambat.
Tim Donnelly Centre, Universitas Toronto, yang ikut dalam riset kolaboratif ini menyatakan, “Ketika CLIC1 dihilangkan, kemampuan sel glioblastoma untuk menyebar ke jaringan otak itu sendiri lenyap.”
Yang membuat glioblastoma menakutkan bukan hanya pertumbuhannya yang cepat, melainkan daya sebar yang menyusup ke dalam jaringan otak. Itulah sebabnya tumor kerap kambuh meski massa tumor sudah diangkat lewat operasi. Sel kanker yang sudah terlanjur menyebar ke jaringan otak sekitar menjadi benih tumor baru. CLIC1 merupakan salah satu perangkat kunci yang menopang kemampuan infiltrasi tersebut.
Bukan pisau, melainkan antibodi…hasilnya sama
Namun, pendekatan menghapus gen dengan CRISPR tidak bisa langsung diterapkan pada pasien. Temuan ini harus dapat diwujudkan menjadi terapi.
Tim peneliti menjawab tantangan itu dengan antibodi monoklonal. Antibodi monoklonal adalah obat berbasis antibodi yang dirancang untuk membidik target tertentu secara presisi.
Mereka membuat antibodi (tmCLIC1omab) yang secara selektif memblokir CLIC1 yang terekspos di permukaan membran sel, lalu mengujinya. Hasilnya sama, baik pada uji sel maupun uji in vivo pada tikus. Sinyal tumor terhambat. Fungsi sel punca tumor otak juga melemah.
Antibodi monoklonal sudah digunakan dalam terapi berbagai kanker, termasuk kanker payudara dan kanker darah. Inilah yang membuat penelitian ini dianggap melampaui sekadar mengungkap mekanisme, tetapi juga berhasil menemukan “target yang bisa dijadikan obat”.
Associate Professor Jahani-Asl menjelaskan, “Saat meneliti glioblastoma, kami melihat langsung betapa cepat penyakit ini berkembang, dan bagaimana bukan hanya pasien, tetapi seluruh keluarga ikut runtuh,” seraya menambahkan, “Realitas itu mendorong kami untuk mencari terobosan.”
Tim peneliti berencana memverifikasi pada tipe-tipe glioblastoma yang beragam, pada pasien mana pendekatan ini bekerja dengan baik. Mereka juga akan menilai keamanan dan efektivitas penggunaan mCLIC1omab bersama terapi yang sudah ada, seperti operasi, radioterapi, dan kemoterapi.
Menurut Institut Riset Kanker Universitas Nasional Seoul, sekitar 630 orang di Korea Selatan didiagnosis glioblastoma setiap tahun. Untuk seluruh tumor otak ganas, Kantor Pusat Registrasi Kanker Nasional mencatat ada 2.011 kasus hanya dalam tahun 2023. Angkanya tidak kecil.
Tentu saja, agar temuan ini benar-benar berujung pada terapi nyata, masih harus melewati tanjakan uji klinis pada manusia. Setidaknya dibutuhkan beberapa tahun atau lebih.
Meski begitu, di hadapan penyakit yang selama puluhan tahun angka kelangsungan hidup 5 tahunnya nyaris tidak bergerak, riset ini tetap bermakna. Sebab, para peneliti berhasil menemukan sekutu yang menjadi “komplotan” kekambuhan.
