手術・抗がん剤でも再発する脳腫瘍、がん細胞を生かす「共犯」特定

腫瘍増殖を促し治療抵抗性を高めるOSMR–CLIC1の協力関係を初解明

医師が病室で患者に検査結果を説明している。膠芽腫は手術や放射線・抗がん治療後も再発が多い悪性脳腫瘍として知られる。最近の研究で、がん細胞が生き残るうえで中核的な役割を担う2つのタンパク質の協力関係が確認された。写真＝ゲッティイメージバンク

「手術もして放射線も受けたのに、なぜ再発したのだろう」

膠芽腫の患者家族から、こうした声がしばしば上がります。

膠芽腫は、脳のグリア細胞から発生する神経膠腫（グリオーマ）の中でも悪性度が最も高いタイプです。世界保健機関（WHO）の脳腫瘍分類では、最高悪性度のグレード4に属します。5年生存率は約7%前後で、主要な固形がんの中でも予後不良ながんの一つです。数十年にわたり研究が続いてきましたが、長期生存率の改善は限定的です。

背景は一つではありません。膠芽腫の細胞は脳組織の深部へ指のように入り込みながら増殖します。手術で完全に取り切るのが難しいのです。薬物療法にも壁があります。脳を守る血液脳関門が、抗がん剤の大半を遮断します。たとえ治療が一時的に効いても、生き残った腫瘍幹細胞が種となって再発を引き起こします。手術をして放射線を当て、抗がん剤まで使っても再び増殖するのは、このためです。

こうした「再発と抵抗性」を分子レベルでどう説明できるのか。カナダ・オタワ大学医学部の細胞・分子医学科、アレジュ・ジャハニ＝アスル准教授の研究チームが、謎をさらに掘り下げました。タンパク質OSMRと組み、がん細胞の生存を支えてきた別のタンパク質CLIC1を突き止めたのです。腫瘍増殖を促し治療抵抗性を高める2つのタンパク質の、見えにくかった協力関係を初めて明らかにしました。

論文は国際学術誌《Signal Transduction and Targeted Therapy》の5月23日号に掲載されました。

治療しても改善しない理由があった…2つのタンパク質の秘密

2つのタンパク質は、OSMR（オンコスタチンM受容体）とCLIC1（細胞内塩化物チャネル1）です。OSMRは膠芽腫研究で「腫瘍進行の指揮者」と呼ばれます。細胞シグナルを統合し、がん細胞をより攻撃的な状態へ変えます。放射線治療への抵抗性を高め、脳腫瘍幹細胞のエネルギー産生まで押し上げます。

ただ、OSMRがどのようにしてこれらの役割を同時に担うのかは、これまで分かっていませんでした。

研究チームは、タンパク質相互作用のスクリーニング手法で、OSMRとともに働くタンパク質群をマッピングしました。その中からCLIC1を中核パートナーとして特定しました。

CLIC1は細胞膜に埋め込まれたチャネルタンパク質です。通常は細胞内外のイオンの流れを調節します。ところが膠芽腫では役割が変わります。がん細胞がストレス下でも生き残り、周囲の脳組織へ広がっていけるよう、シグナルを中継します。OSMRとCLIC1が連携していることが、今回の研究で示されました。

ジャハニ＝アスル准教授は「膠芽腫は複数の生存経路を同時に作動させるため、従来治療がことごとく行き詰まってきました」と指摘。その上で「OSMR–CLIC1軸は複数の抵抗性経路を一括して制御するゲートで、ここを断てば複数の抵抗性機序を同時に無力化できるはずです」と語りました。

拡散のスイッチを切ると、脳腫瘍細胞は進む道を失った

実験結果も、この見立てを裏付けました。

研究チームは遺伝子編集技術（CRISPR・クリスパー）でCLIC1遺伝子を除去しました。OSMRと変異受容体（EGFRvIII）の結合が切れました。がん細胞の増殖を導く中核シグナル（STAT3）も抑制されました。膠芽腫の進行は目に見えて遅くなりました。

単に増殖が鈍っただけではありません。CLIC1を除去した脳腫瘍幹細胞をマウスの脳に移植した生体実験でも、腫瘍増殖が抑えられました。

共同研究に参加したトロント大学ドネリー・センターのチームは「CLIC1をなくすと、膠芽腫細胞が脳組織へ広がっていく能力そのものが失われた」と明らかにしました。