Yuhan ha presentado el estado del ensayo clínico de fase 1/2 de ‘YH42946’, un candidato a fármaco anticancerígeno dirigido de administración oral que desarrolla para tratar alteraciones de HER2 y la mutación de inserción del exón 20 de EGFR. La compañía está determinando la dosis adecuada para los pacientes y, tras analizar a finales de este año los primeros resultados clínicos, prevé iniciar a comienzos de 2027 el siguiente estudio.
En esta ocasión no se han difundido nuevos resultados clínicos que acrediten eficacia terapéutica en pacientes. La información presentada se ha centrado, sobre todo, en el avance del primer ensayo en humanos, el diseño del estudio y el calendario de desarrollo previsto.
Yuhan presentó el día 14, en el ‘Congreso Mundial de Cáncer de Pulmón 2026 (WCLC)’, celebrado en el COEX de Seoul, un póster con el estado del estudio de fase 1/2 de YH42946 y sus próximos pasos.
YH42946 es un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) oral, de molécula pequeña, dirigido contra HER2, una diana implicada en el crecimiento de las células cancerosas. Su mecanismo consiste en que una molécula pequeña entra en la célula y bloquea las señales de crecimiento tumoral. Yuhan lo desarrolla tras recibir en 2023 una transferencia de tecnología de la biotecnológica surcoreana JINX Bio. El nombre de desarrollo utilizado en JINX Bio era ‘JIN-A04’.
Escalada de dosis desde 5 mg para identificar la dosis óptima
En este ensayo participan pacientes adultos con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que presentan mutación, amplificación o sobreexpresión de HER2, o bien la mutación de inserción del exón 20 de EGFR.
HER2 y EGFR son proteínas que transmiten señales para que las células crezcan y se multipliquen. Cuando se producen determinadas alteraciones en los genes relacionados, la señal de crecimiento puede activarse en exceso y favorecer la proliferación de células cancerosas.
Actualmente está en marcha la ‘fase de escalada de dosis’, primera etapa del ensayo de fase 1/2. Se busca la dosis adecuada aumentando de forma escalonada la administración desde 5 mg hasta un máximo de 240 mg. En este proceso se evalúan los efectos adversos y el grado de tolerancia del paciente, y también se comprueba cuánto se absorbe y mantiene el fármaco en el organismo, junto con la respuesta antitumoral inicial.
Al principio se comenzó con una administración una vez al día, pero posteriormente, a partir del análisis de los cambios en la concentración del fármaco en el organismo, se añadió un grupo de pacientes con administración dos veces al día y se continúa el ensayo. En algunas dosis también se aplica el método de ‘backfill’, que consiste en incluir más pacientes que reciben la misma dosis. El objetivo es reunir datos sobre seguridad, concentración del fármaco y respuesta antitumoral inicial.
Se confirma la posibilidad de alcanzar el cerebro⋯la eficacia clínica aún debe evaluarse
En experimentos previos en células y animales, YH42946 inhibió el crecimiento tumoral en modelos de cáncer de pulmón no microcítico con mutación de inserción del exón 20 de EGFR y alteraciones de HER2. En un modelo animal en el que se generó un tumor con alteraciones de HER2 dentro del cerebro, también se observó un efecto inhibidor del tumor en función de la dosis administrada. Asimismo, se confirmó la posibilidad de que el fármaco alcance el sistema nervioso central, incluido el cerebro.
Sin embargo, se trata de resultados preclínicos. Si es eficaz frente a metástasis cerebrales en pacientes reales debe confirmarse mediante ensayos clínicos.
Este estudio se llevó a cabo conjuntamente con investigadores de la Universidad de Yonsei, entre otros, y se publicó el pasado julio en la revista internacional 《npj Precision Oncology》. El equipo investigador explicó que YH42946 se diseñó para dirigirse principalmente a alteraciones de HER2 y a la mutación de inserción del exón 20 de EGFR asociadas al cáncer, reduciendo relativamente su impacto sobre el EGFR normal sin mutaciones.
Análisis de resultados iniciales a finales de año⋯entrada en la siguiente fase a comienzos de 2027
Lo primero que se evalúa en este ensayo es la seguridad y la tolerabilidad. Se analiza qué reacciones adversas aparecen durante el tratamiento y hasta qué dosis puede tolerar el paciente.
También se revisan indicadores para estimar la eficacia. Entre ellos, la tasa de respuesta objetiva —la proporción de pacientes cuyo tamaño tumoral se reduce por encima de un umbral determinado—, la duración de la respuesta, que refleja cuánto tiempo se mantiene el efecto, y la supervivencia libre de progresión, que mide el periodo en el que el cáncer no avanza.
Yuhan prevé presentar a finales de este año los resultados de la fase de escalada de dosis actualmente en curso, tras confirmar seguridad, concentración del fármaco y respuesta antitumoral inicial. Con base en ello, seleccionará dos dosis candidatas y planea iniciar a comienzos de 2027 la siguiente etapa, el ‘ensayo de expansión de dosis’.
En la fase de expansión de dosis, los pacientes se dividirán 1 a 1 para recibir una de las dos dosis seleccionadas y se compararán la seguridad y la respuesta antitumoral. Con esos datos se determinará la dosis recomendada para el desarrollo posterior. Después, se prevé ampliar el alcance del estudio a otros pacientes con tumores sólidos que presenten alteraciones de HER2.
Kim Yeol-hong, director general de I+D de Yuhan, afirmó: “YH42946 puede convertirse en una nueva opción terapéutica para pacientes con tumores sólidos que presenten alteraciones de HER2 y mutación de inserción del exón 20 de EGFR, al permitir la administración oral y, al mismo tiempo, ofrecer expectativas de eficacia también en lesiones por metástasis cerebral”, y añadió: “A través del ensayo clínico de fase 1/2 actualmente en marcha, seguiremos evaluando de forma continuada la seguridad y el efecto antitumoral, y avanzaremos con rapidez en el establecimiento de la dosis recomendada y en el desarrollo posterior”.
