几十年来被寄予厚望却屡屡未达预期的免疫抗癌策略之一，是用于诱导抗肿瘤免疫反应的免疫激活药物——CD40激动剂抗体。其思路是强力“唤醒”免疫细胞去攻击肿瘤，但在既往人群临床试验中疗效并不突出，同时全身炎症、血小板减少、肝毒性等不良反应也成为主要障碍。近期，研究团队对该类药物进行了重新设计，并将给药方式从静脉注射改为直接肿瘤内注射，获得了令人意外的早期结果：12名转移性癌症患者中有6人的肿瘤缩小，其中2人达到完全缓解（complete response），即可检测到的肿瘤病灶全部消失。
本研究由美国洛克菲勒大学与纪念斯隆-凯特琳癌症中心（Memorial Sloan Kettering Cancer Center，MSK）研究团队主导，结果发表于国际学术期刊《癌细胞（Cancer Cell）》2025年10月13日刊。
CD40究竟是什么
CD40是位于多种免疫细胞表面的受体。当其被激活后，免疫系统会更积极地运转，识别并攻击癌细胞的能力随之增强。通俗地说，它相当于免疫反应的“启动按钮”之一。因此，刺激CD40的抗体药物很早就被视为有前景的免疫治疗候选方案。
但现实并不理想。既往药物多通过静脉注射给药，容易导致全身正常组织也被一并刺激，从而引发更强的系统性毒性。疗效有限而副作用不轻，使得研发多次受挫。
研究团队在此次工作中做了两项关键调整。首先是重新设计药物本身。在洛克菲勒基金会支持下开发的新候选物2141-V11，被设计为更好地与人CD40受体结合，并增强其与Fcγ受体IIB（FcγRIIB）的相互作用，从而更高效地传递CD40信号。临床前研究显示，这一设计可诱导较既往约强10倍的抗肿瘤免疫反应。
第二项调整是给药方式：不再静脉注射，而是采用肿瘤内注射，直接将药物注入肿瘤内部。其策略是让药效在肿瘤微环境中更集中地发挥，同时降低全身不良反应。研究团队表示，在该方式下观察到的毒性相对较轻。
肿瘤内出现了“微型免疫据点”
本次I期临床试验纳入12名不同类型的转移性癌症患者，包括黑色素瘤、肾细胞癌以及多种类型的乳腺癌等。即便考虑到这是早期临床，结果仍然引人注目：12人中有6人的肿瘤缩小，其中2人达到完全缓解。完全缓解分别出现在1名黑色素瘤患者和1名转移性乳腺癌患者中。研究中未报告严重毒性。
更值得关注的是，缩小的不仅是被注射的肿瘤。未注射的其他部位肿瘤也同步缩小甚至消失。一名黑色素瘤患者在腿部和足部有多个转移灶，尽管仅对大腿的一处肿瘤反复注射，其他病灶仍全部消失。转移性乳腺癌患者同样只对皮肤病灶注射，但包括肝与肺在内的其他肿瘤也出现消退。这提示局部治疗可能诱发了全身性免疫反应。
研究团队对接受治疗的肿瘤组织进行分析以追溯原因。结果发现，肿瘤内聚集了大量树突状细胞（dendritic cell）、T细胞与成熟B细胞，并形成了类似淋巴结的结构。研究团队将其称为三级淋巴结构（tertiary lymphoid structures，TLS）。通俗地说，这是在肿瘤内新形成的“微型免疫据点”。在多种癌症中，TLS已被认为与免疫治疗反应更好、预后更佳相关。
本次结果的意义并不止于“肿瘤变小”。研究团队认为，2141-V11改变了肿瘤微环境，使其更有利于免疫反应，并激活CD8阳性T细胞去攻击癌细胞。值得注意的是，在未直接注射药物的肿瘤中也观察到了TLS。这表明被激活的免疫细胞可能在体内迁移，进而攻击其他肿瘤病灶。
难点在于筛出“谁会响应”
不过，尚不能据此立即将其视为新标准治疗的诞生。本试验毕竟是I期临床：样本量仅12人，且癌种多样。I期研究的核心通常不是确认疗效，而是验证安全剂量与作用机制。因此，这些结果虽令人振奋，但仍需在更大规模的后续临床中复现，其临床意义才会更加明确。
研究团队也将下一步重点放在反应预测指标上：需要弄清为何有的患者反应显著，而有的患者不响应。研究显示，达到完全缓解的两名患者在治疗开始时T细胞克隆性（T-cell clonality）较高。这提示：体内已形成较强、能够识别同一肿瘤靶标的T细胞群体的患者，可能更容易获得良好疗效。
目前，研究团队正与MSK及杜克大学研究人员合作，针对膀胱癌、前列腺癌、胶质母细胞瘤等开展进一步的I期与II期临床试验，入组总人数接近200人。若在更大研究中证实疗效与安全性，CD40类药物或将摆脱长期反复受挫的困境，作为“刺激一个肿瘤以唤醒全身免疫”的治疗策略而获得重新评估。
*论文出处：Fc-optimized CD40 agonistic antibody elicits tertiary lymphoid structure formation and systemic antitumor immunity in metastatic cancer. Cancer Cell, 2025; 43 (10): 1902 DOI: 10.1016/j.ccell.2025.07.013.
