Durante décadas, ha existido una estrategia de inmunoterapia contra el cáncer con un gran potencial, pero que una y otra vez no ha estado a la altura de las expectativas. Se trata de los anticuerpos agonistas de CD40, sustancias que activan el sistema inmunitario e inducen una respuesta antitumoral. El enfoque consiste en “despertar” con fuerza a las células inmunitarias para que ataquen el cáncer, pero en los ensayos clínicos en humanos el efecto fue limitado y, además, resultaron problemáticos efectos adversos como inflamación sistémica, trombocitopenia y toxicidad hepática. Sin embargo, recientemente, al rediseñar este fármaco y cambiar a un método de administración mediante inyección directa dentro del tumor en lugar de en un vaso sanguíneo, han aparecido resultados iniciales sorprendentes. En 6 de 12 pacientes con cáncer metastásico, los tumores se redujeron, y en 2 el cáncer desapareció por completo.
Este estudio fue liderado por equipos de investigación de la Universidad Rockefeller y del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), instituciones estadounidenses de prestigio mundial en el campo del cáncer, y los resultados se publicaron en la revista internacional 《Cancer Cell》 el 13 de octubre de 2025.
Qué es CD40 y por qué importa
CD40 es un receptor presente en la superficie de las células inmunitarias. Cuando recibe una señal, el sistema inmunitario se activa de forma más enérgica y aumenta su capacidad para reconocer y atacar las células cancerosas. Dicho de forma sencilla, es uno de los “botones de arranque” de las células inmunitarias. Por eso, los fármacos en forma de anticuerpo que estimulan CD40 se han considerado desde hace tiempo candidatos prometedores de inmunoterapia contra el cáncer.
Pero la realidad fue distinta. Los fármacos previos se administraban en su mayoría por vía intravenosa, estimulando también células normales de todo el organismo, lo que incrementaba la toxicidad sistémica. Con una eficacia limitada y efectos adversos nada desdeñables, el desarrollo chocó repetidamente con obstáculos.
El equipo investigador cambió dos cosas. Primero, rediseñó el propio fármaco. El nuevo candidato 2141-V11, desarrollado con el apoyo de la Fundación Rockefeller, se diseñó para unirse mejor al receptor CD40 humano y se ajustó para reforzar la interacción con el receptor Fc gamma IIB (FcγRIIB), de modo que transmitiera la señal de CD40 con mayor eficiencia. En estudios preclínicos, este diseño mostró que podía inducir una respuesta inmunitaria antitumoral aproximadamente 10 veces más potente que la anterior.
El segundo cambio fue la vía de administración. En lugar de introducir el fármaco por vía intravenosa, se optó por la inyección intratumoral, es decir, inyectarlo directamente dentro del tumor. La estrategia busca concentrar el efecto en el microambiente tumoral y reducir los efectos adversos sistémicos. El equipo explicó que, con este método, la toxicidad fue relativamente leve.
Dentro del tumor apareció una “pequeña base inmunitaria”
En este ensayo clínico de fase 1 participaron 12 pacientes con distintos cánceres metastásicos, como melanoma, carcinoma de células renales y varios tipos de cáncer de mama. Incluso teniendo en cuenta que se trata de un estudio temprano, los resultados llaman la atención. En 6 de 12 pacientes los tumores se redujeron y, entre ellos, 2 mostraron una respuesta completa (complete response), es decir, la desaparición de todo el cáncer detectable en las pruebas. La respuesta completa se observó en 1 paciente con melanoma y en 1 paciente con cáncer de mama metastásico. No se notificó toxicidad grave.
Hay algo aún más sorprendente. No solo se redujo el tumor inyectado. También se redujeron o desaparecieron tumores en otras localizaciones que no habían sido inyectadas. Un paciente con melanoma presentaba múltiples lesiones metastásicas en la pierna y el pie; aunque se inyectó repetidamente solo un tumor en el muslo, todas las demás lesiones desaparecieron. En el caso del paciente con cáncer de mama metastásico, aunque la inyección se aplicó únicamente en lesiones cutáneas, también se resolvieron otros tumores, incluidos los del hígado y el pulmón. Esto sugiere la posibilidad de que un tratamiento local haya desencadenado una respuesta inmunitaria sistémica.
Para rastrear la causa, el equipo analizó el tejido tumoral tratado. Como resultado, se observó una gran acumulación de células dendríticas (dendritic cells), células T y células B maduras, que formaban una estructura similar a la de un ganglio linfático. El equipo lo describió como estructuras linfoides terciarias (tertiary lymphoid structures, TLS). En términos sencillos, es una “pequeña base inmunitaria” recién formada dentro del tumor. Se sabe que las TLS, en varios tipos de cáncer, se asocian con una mejor respuesta a la inmunoterapia y con un pronóstico más favorable.
El significado de estos resultados no se limita a que el tamaño del tumor haya disminuido. El equipo interpretó que 2141-V11 modificó el microambiente tumoral hacia un estado favorable para la respuesta inmunitaria y activó células T CD8 positivas para que atacaran las células cancerosas. De hecho, también se observaron TLS en tumores que no recibieron la inyección directa del fármaco. Esto apunta a la posibilidad de que, una vez activadas, las células inmunitarias se desplazaran por el organismo y atacaran otros tumores.
El reto: identificar “quién responde”
Aun así, es difícil considerar de inmediato estos resultados como el nacimiento de un nuevo tratamiento estándar. Este ensayo es, al fin y al cabo, un estudio de fase 1. Solo participaron 12 pacientes y, además, con tipos de cáncer diversos. La fase 1 es una etapa destinada a confirmar dosis seguras y mecanismos de acción más que a establecer de forma definitiva la eficacia. Por tanto, aunque estos hallazgos son muy alentadores, deben reproducirse en ensayos posteriores de mayor escala para que su significado quede más claro.
El equipo también señaló como siguiente tarea la identificación de biomarcadores predictivos de respuesta: esclarecer por qué algunos pacientes responden de forma dramática y otros no. De hecho, se observó que los dos pacientes con respuesta completa presentaban una alta clonalidad de células T (T-cell clonality) al inicio del tratamiento. Esto sugiere que los pacientes con un repertorio relativamente bien establecido de células T que reconocen el mismo objetivo tumoral podrían tener más probabilidades de responder.
Actualmente, el equipo está llevando a cabo ensayos clínicos adicionales de fase 1 y 2 junto con investigadores de MSK y de la Universidad de Duke, en cáncer de vejiga, cáncer de próstata, glioblastoma, entre otros. El total de participantes se acerca a 200. Si en estudios más amplios se confirma la eficacia y la seguridad, los fármacos de la familia CD40 podrían dejar atrás una estrategia de inmunoterapia que ha repetido fracasos durante mucho tiempo y ser reevaluados como un “tratamiento que estimula un tumor para despertar la inmunidad sistémica”.
*Fuente del artículo: Fc-optimized CD40 agonistic antibody elicits tertiary lymphoid structure formation and systemic antitumor immunity in metastatic cancer. Cancer Cell, 2025; 43 (10): 1902 DOI: 10.1016/j.ccell.2025.07.013.
