Depuis des décennies, une stratégie d’immunothérapie anticancéreuse suscitait de grands espoirs, sans toutefois tenir ses promesses à maintes reprises. Il s’agit des anticorps agonistes de CD40, des agents d’activation immunitaire capables d’induire une réponse immunitaire antitumorale. Le principe est de réveiller puissamment les cellules immunitaires pour qu’elles attaquent le cancer, mais, dans les essais cliniques chez l’homme, l’efficacité est restée limitée et des effets indésirables tels qu’une inflammation systémique, une thrombopénie et une toxicité hépatique ont posé problème. Or, récemment, en repensant la conception de ce médicament et en remplaçant l’administration intraveineuse par une injection directe dans la tumeur, des résultats initiaux surprenants ont été obtenus. Parmi 12 patients atteints de cancer métastatique, 6 ont vu leurs tumeurs diminuer, et chez 2 patients, le cancer a complètement disparu.
Cette étude a été menée par des chercheurs de l’Université Rockefeller et du Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), institutions américaines de renommée mondiale en oncologie, et les résultats ont été publiés dans la revue internationale ≪Cancer Cell≫, numéro du 13 octobre 2025.
Qu’est-ce que CD40, au juste ?
CD40 est un récepteur présent à la surface des cellules immunitaires. Lorsqu’il reçoit un signal, le système immunitaire s’active plus vigoureusement, renforçant sa capacité à reconnaître et à attaquer les cellules cancéreuses. En termes simples, c’est l’un des « boutons de démarrage » des cellules immunitaires. C’est pourquoi les anticorps-médicaments qui stimulent CD40 sont depuis longtemps considérés comme des candidats prometteurs en immunothérapie anticancéreuse.
Mais la réalité a été différente. Les médicaments existants étaient le plus souvent administrés par perfusion intraveineuse, stimulant aussi les cellules normales de tout l’organisme, ce qui augmentait la toxicité systémique. L’efficacité étant limitée alors que les effets indésirables étaient loin d’être négligeables, le développement s’est heurté à des obstacles à répétition.
Les chercheurs ont alors modifié deux éléments. D’abord, ils ont repensé la molécule elle-même. Le nouveau candidat 2141-V11, développé avec le soutien de la Fondation Rockefeller, a été conçu pour se lier plus efficacement au récepteur CD40 humain et pour renforcer l’interaction avec le récepteur Fc gamma IIB (FcγRIIB), afin de transmettre plus efficacement le signal CD40. Dans les études précliniques, cette conception a permis d’induire une réponse immunitaire antitumorale environ 10 fois plus puissante qu’auparavant.
Le deuxième changement concerne le mode d’administration. Au lieu d’une injection intraveineuse, l’équipe a choisi une injection intratumorale, c’est-à-dire une injection directement à l’intérieur de la tumeur. La stratégie vise à concentrer l’effet dans le microenvironnement tumoral tout en réduisant les effets indésirables systémiques. Les chercheurs indiquent qu’avec cette approche, la toxicité observée a été relativement modérée.
Une « petite base immunitaire » s’est formée dans la tumeur
Dans cet essai clinique de phase 1, 12 patients atteints de divers cancers métastatiques ont participé, notamment des cas de mélanome, un carcinome rénal et plusieurs types de cancer du sein. Même en tenant compte du caractère précoce de l’essai, les résultats attirent l’attention. Chez 6 patients sur 12, les tumeurs ont diminué, et parmi eux, 2 ont présenté une réponse complète (complete response), c’est-à-dire la disparition de tout cancer détectable aux examens. Les réponses complètes ont été observées chez 1 patient atteint de mélanome et 1 patiente atteinte d’un cancer du sein métastatique. Aucune toxicité sévère n’a été rapportée.
Un autre point est encore plus frappant. Ce n’est pas seulement la tumeur injectée qui a régressé. Des tumeurs situées ailleurs, non injectées, ont également diminué ou disparu. Un patient atteint de mélanome présentait plusieurs lésions métastatiques à la jambe et au pied ; bien que des injections répétées aient été réalisées uniquement dans une tumeur de la cuisse, toutes les autres lésions ont disparu. De même, chez la patiente atteinte d’un cancer du sein métastatique, l’injection n’a été faite que dans des lésions cutanées, mais d’autres tumeurs, y compris au foie et aux poumons, se sont également résorbées. Cela suggère qu’un traitement local a pu déclencher une réponse immunitaire systémique.
Les chercheurs ont analysé les tissus tumoraux traités pour en comprendre la raison. Ils ont constaté une accumulation massive de cellules dendritiques (cellules dendritiques), de lymphocytes T et de lymphocytes B matures, organisés en une structure ressemblant à un ganglion lymphatique. Ils ont décrit ce phénomène comme des structures lymphoïdes tertiaires (structures lymphoïdes tertiaires, TLS). En d’autres termes, une « petite base immunitaire » nouvellement formée au sein de la tumeur. Les TLS sont connues, dans plusieurs cancers, pour être associées à une meilleure réponse aux immunothérapies et à un meilleur pronostic.
La portée de ces résultats ne se limite pas à une simple diminution de la taille tumorale. Les chercheurs interprètent ces données comme la capacité de 2141-V11 à remodeler le microenvironnement tumoral dans un sens favorable à la réponse immunitaire et à activer les lymphocytes T CD8 positifs afin qu’ils attaquent les cellules cancéreuses. En effet, des TLS ont aussi été observées dans des tumeurs qui n’avaient pas reçu d’injection directe. Cela laisse penser que des cellules immunitaires activées ont pu circuler dans l’organisme et attaquer d’autres tumeurs.
Le défi : identifier « qui répond »
Il reste toutefois difficile de considérer immédiatement ces résultats comme la naissance d’un nouveau traitement standard. Cet essai est, par nature, une phase 1. Le nombre de patients n’est que de 12, et les types de cancers sont variés. La phase 1 vise avant tout à déterminer une dose sûre et à vérifier le mécanisme d’action plutôt qu’à confirmer définitivement l’efficacité. Ainsi, même si ces résultats sont très encourageants, ils devront être reproduits dans des essais ultérieurs de plus grande ampleur pour en préciser pleinement la signification.
Les chercheurs ont d’ailleurs identifié comme prochaine étape la recherche de biomarqueurs prédictifs de réponse. Il faut comprendre pourquoi certains patients répondent de manière spectaculaire alors que d’autres ne répondent pas. En pratique, les deux patients ayant présenté une réponse complète avaient, au début du traitement, une clonalité des lymphocytes T (clonalité des lymphocytes T) élevée. Cela suggère que les patients chez qui un ensemble de lymphocytes T reconnaissant la même cible tumorale est relativement bien constitué pourraient avoir une meilleure probabilité de réponse.
Actuellement, l’équipe mène, avec des chercheurs du MSK et de l’Université Duke, des essais cliniques supplémentaires de phase 1 et 2 portant sur le cancer de la vessie, le cancer de la prostate, le glioblastome, etc. Le nombre total de participants approche les 200. Si l’efficacité et la sécurité sont confirmées dans des études plus vastes, les médicaments de la classe CD40 pourraient être réévalués, après de nombreux échecs, comme une approche consistant à « stimuler une tumeur pour réveiller l’immunité systémique ».
*Référence de l’article : Fc-optimized CD40 agonistic antibody elicits tertiary lymphoid structure formation and systemic antitumor immunity in metastatic cancer. Cancer Cell, 2025; 43 (10): 1902 DOI: 10.1016/j.ccell.2025.07.013.
