Trong nhiều thập kỷ, có một chiến lược miễn dịch chống ung thư được đánh giá rất tiềm năng nhưng liên tục không đạt kỳ vọng. Đó là kháng thể chủ vận CD40, một tác nhân hoạt hóa miễn dịch nhằm khởi phát đáp ứng miễn dịch chống ung thư. Cơ chế là kích hoạt mạnh các tế bào miễn dịch để chúng tấn công ung thư, nhưng trong các thử nghiệm lâm sàng trên người, hiệu quả không lớn; đồng thời các tác dụng phụ như viêm toàn thân, giảm tiểu cầu, độc tính gan cũng là vấn đề. Tuy nhiên, gần đây, khi tái thiết kế thuốc và chuyển sang cách tiêm trực tiếp vào trong khối u thay vì tiêm vào mạch máu, đã xuất hiện những kết quả ban đầu đáng kinh ngạc. Trong 12 bệnh nhân ung thư di căn, 6 người có khối u thu nhỏ và 2 người có ung thư biến mất hoàn toàn.
Nghiên cứu này do nhóm khoa học của Đại học Rockefeller (Mỹ) và Trung tâm Ung thư Memorial Sloan Kettering (MSK), những đơn vị có danh tiếng hàng đầu thế giới trong lĩnh vực ung thư, dẫn dắt; kết quả được đăng trên tạp chí quốc tế “Cancer Cell” số ra ngày 13-10-2025.
CD40 là gì mà quan trọng đến vậy
CD40 là một thụ thể nằm trên bề mặt tế bào miễn dịch. Khi có tín hiệu tác động vào đây, hệ miễn dịch sẽ hoạt động tích cực hơn, tăng khả năng nhận diện và tấn công tế bào ung thư. Nói đơn giản, đây là một trong những “nút khởi động” của tế bào miễn dịch. Vì vậy, các thuốc kháng thể kích thích CD40 từ lâu đã được xem là ứng viên đầy hứa hẹn trong miễn dịch trị liệu ung thư.
Nhưng thực tế lại khác. Các thuốc trước đây chủ yếu được đưa vào bằng đường truyền tĩnh mạch, khiến cả tế bào bình thường khắp cơ thể cũng bị kích thích, từ đó làm tăng độc tính toàn thân. Hiệu quả thì hạn chế, trong khi tác dụng phụ không hề nhẹ, khiến quá trình phát triển thuốc nhiều lần vấp phải bế tắc.
Nhóm nghiên cứu đã thay đổi hai điểm. Trước hết, họ thiết kế lại chính phân tử thuốc. Ứng viên mới 2141-V11, được phát triển với sự hỗ trợ của Quỹ Rockefeller, được tạo ra để gắn tốt hơn với thụ thể CD40 của người, đồng thời tăng cường tương tác với thụ thể Fc gamma IIB (FcγRIIB) nhằm truyền tín hiệu CD40 hiệu quả hơn. Trong các nghiên cứu tiền lâm sàng, thiết kế này cho thấy có thể tạo đáp ứng miễn dịch chống ung thư mạnh hơn khoảng 10 lần so với trước.
Thay đổi thứ hai là cách dùng thuốc. Thay vì đưa thuốc vào tĩnh mạch, họ chọn phương pháp tiêm trong khối u, tức tiêm trực tiếp vào bên trong khối u. Chiến lược là tập trung tác dụng trong vi môi trường khối u và giảm tác dụng phụ toàn thân. Nhóm nghiên cứu cho biết độc tính quan sát được theo cách này tương đối nhẹ.
"Căn cứ miễn dịch nhỏ" hình thành ngay trong khối u
Thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 lần này có 12 bệnh nhân ung thư di căn tham gia, gồm u hắc tố, ung thư tế bào thận và nhiều тип ung thư vú khác nhau. Ngay cả khi xét đây là thử nghiệm giai đoạn đầu, kết quả vẫn rất đáng chú ý. Trong 12 người, 6 người có khối u thu nhỏ; trong đó 2 người đạt đáp ứng hoàn toàn (complete response), tức toàn bộ ung thư có thể phát hiện qua xét nghiệm đều biến mất. Đáp ứng hoàn toàn xuất hiện ở 1 bệnh nhân u hắc tố và 1 bệnh nhân ung thư vú di căn. Không có độc tính nghiêm trọng nào được ghi nhận.
Điểm đáng kinh ngạc hơn nằm ở chỗ khác. Không chỉ khối u được tiêm mới thu nhỏ. Các khối u ở vị trí khác không được tiêm cũng đồng thời thu nhỏ hoặc biến mất. Một bệnh nhân u hắc tố có nhiều tổn thương di căn ở chân và bàn chân; dù chỉ tiêm lặp lại vào một khối u ở đùi, tất cả các tổn thương khác đều biến mất. Bệnh nhân ung thư vú di căn cũng chỉ được tiêm vào tổn thương da, nhưng các khối u khác, bao gồm ở gan và phổi, cũng tiêu biến. Điều này gợi ý rằng điều trị tại chỗ có thể đã kích hoạt đáp ứng miễn dịch toàn thân.
Nhóm nghiên cứu phân tích mô khối u đã được điều trị để truy tìm nguyên nhân. Kết quả cho thấy trong khối u tập trung số lượng lớn tế bào tua (dendritic cell), tế bào T và tế bào B trưởng thành, và chúng tạo thành một cấu trúc giống hạch bạch huyết. Nhóm nghiên cứu gọi đây là cấu trúc lympho bậc ba (tertiary lymphoid structures, TLS). Nói đơn giản, đó là một “căn cứ miễn dịch nhỏ” mới hình thành bên trong khối u. TLS được biết đến là có liên quan đến đáp ứng tốt hơn với thuốc miễn dịch trị liệu và tiên lượng tốt hơn ở nhiều loại ung thư.
Ý nghĩa của kết quả lần này không chỉ dừng ở việc khối u nhỏ lại. Nhóm nghiên cứu diễn giải rằng 2141-V11 đã chuyển vi môi trường khối u sang trạng thái thuận lợi cho đáp ứng miễn dịch, đồng thời hoạt hóa tế bào T CD8 dương tính để tấn công tế bào ung thư. Thực tế, TLS cũng được quan sát thấy ở các khối u không được tiêm trực tiếp. Điều này cho thấy các tế bào miễn dịch sau khi được hoạt hóa có thể di chuyển trong cơ thể và tấn công cả những khối u khác.
Thử thách phía trước: Xác định "Ai là người phản ứng tốt?"
Tuy vậy, chưa thể xem ngay kết quả này là sự ra đời của một tiêu chuẩn điều trị mới. Thử nghiệm lần này vẫn chỉ là thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1. Số bệnh nhân chỉ có 12 người và loại ung thư cũng đa dạng. Giai đoạn 1 vốn là bước nhằm xác định liều an toàn và cơ chế hoạt động hơn là khẳng định hiệu quả điều trị. Vì thế, dù rất đáng khích lệ, kết quả này cần được tái lập trong các thử nghiệm tiếp theo với quy mô lớn hơn để ý nghĩa trở nên rõ ràng.
Nhóm nghiên cứu cũng nêu nhiệm vụ tiếp theo là tìm chỉ dấu dự đoán đáp ứng. Cần làm rõ vì sao có bệnh nhân đáp ứng ngoạn mục, trong khi người khác lại không. Thực tế, hai bệnh nhân đạt đáp ứng hoàn toàn được ghi nhận có mức độ dòng vô tính tế bào T (T-cell clonality) cao tại thời điểm bắt đầu điều trị. Đây là chi tiết gợi ý rằng những bệnh nhân đã hình thành tương đối tốt quần thể tế bào T nhận diện cùng một đích ung thư có thể có khả năng đáp ứng điều trị tốt hơn.
Hiện nhóm nghiên cứu đang cùng các nhà khoa học tại MSK và Đại học Duke tiến hành thêm các thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1-2 trên ung thư bàng quang, ung thư tuyến tiền liệt, u nguyên bào thần kinh đệm, v.v. Tổng số bệnh nhân tham gia gần 200 người. Nếu hiệu quả và độ an toàn được xác nhận trong các nghiên cứu lớn hơn, nhóm thuốc CD40 có thể thoát khỏi chuỗi thất bại kéo dài của chiến lược miễn dịch chống ung thư và được đánh giá lại như một “liệu pháp kích thích một khối u để đánh thức miễn dịch toàn thân”.
*Nguồn bài báo: Fc-optimized CD40 agonistic antibody elicits tertiary lymphoid structure formation and systemic antitumor immunity in metastatic cancer. Cancer Cell, 2025; 43 (10): 1902 DOI: 10.1016/j.ccell.2025.07.013.
