Selama puluhan tahun, ada strategi imunoterapi kanker yang dinilai sangat menjanjikan, tetapi berulang kali gagal memenuhi harapan. Strategi itu adalah antibodi agonis CD40, yakni agen pengaktif imun yang memicu respons imun antikanker. Mekanismenya membangunkan sel-sel imun secara kuat agar menyerang kanker, tetapi dalam uji klinis pada manusia efeknya tidak besar, dan efek samping seperti peradangan sistemik, trombositopenia, serta toksisitas hati juga menjadi masalah. Namun, baru-baru ini, ketika obat tersebut didesain ulang dan cara pemberiannya diubah dari melalui pembuluh darah menjadi disuntikkan langsung ke dalam tumor, muncul hasil awal yang mengejutkan. Dari 12 pasien kanker metastatik, 6 mengalami penyusutan tumor, dan pada 2 pasien kanker menghilang sepenuhnya.
Riset ini dipimpin oleh tim peneliti dari Universitas Rockefeller di Amerika Serikat dan Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), yang dikenal luas secara global di bidang kanker, dan hasilnya dimuat di jurnal internasional ≪Cancer Cell≫ edisi 13 Oktober 2025.
Apa istimewanya CD40?
CD40 adalah reseptor di permukaan sel-sel imun. Ketika reseptor ini menerima sinyal, sistem imun bergerak lebih aktif sehingga kemampuan mengenali dan menyerang sel kanker meningkat. Sederhananya, ini adalah salah satu “tombol starter” sel imun. Karena itu, obat antibodi yang menstimulasi CD40 sejak lama dianggap sebagai kandidat imunoterapi kanker yang menjanjikan.
Namun kenyataannya berbeda. Obat-obat sebelumnya umumnya diberikan lewat infus intravena sehingga turut menstimulasi sel normal di seluruh tubuh, dan akibatnya toksisitas sistemik meningkat. Efeknya terbatas, sementara efek sampingnya tidak ringan, sehingga pengembangannya berulang kali menemui jalan buntu.
Tim peneliti mengubah dua hal. Pertama, mereka mendesain ulang obatnya. Kandidat baru 2141-V11, yang dikembangkan dengan dukungan Rockefeller Foundation, dibuat agar berikatan lebih baik dengan reseptor CD40 manusia, serta diperbaiki untuk memperkuat interaksi dengan reseptor Fc-gamma IIB (FcγRIIB) sehingga sinyal CD40 dapat disalurkan lebih efisien. Dalam studi praklinis, desain ini menunjukkan kemampuan memicu respons imun antikanker sekitar 10 kali lebih kuat dibanding sebelumnya.
Perubahan kedua adalah cara pemberian. Alih-alih memasukkan obat melalui vena, mereka memilih injeksi intratumoral, yaitu menyuntikkan langsung ke dalam tumor. Strateginya: memusatkan efek obat di dalam mikro-lingkungan tumor sekaligus mengurangi efek samping sistemik. Tim peneliti menjelaskan bahwa pada pendekatan ini, toksisitas yang muncul relatif ringan.
Di dalam tumor terbentuk “pos imun kecil”
Uji klinis fase 1 ini melibatkan 12 pasien dengan berbagai kanker metastatik, termasuk melanoma, karsinoma sel ginjal, dan beberapa tipe kanker payudara. Bahkan dengan mempertimbangkan bahwa ini adalah uji awal, hasilnya tetap mencolok. Dari 12 pasien, 6 mengalami penyusutan tumor, dan di antaranya 2 mencapai respons lengkap (complete response), yakni seluruh kanker yang terdeteksi pada pemeriksaan menghilang. Respons lengkap terjadi pada 1 pasien melanoma dan 1 pasien kanker payudara metastatik. Tidak ada toksisitas berat yang dilaporkan.
Hal yang lebih mengejutkan ada di bagian lain. Bukan hanya tumor yang disuntik yang mengecil. Tumor di lokasi lain yang tidak disuntik juga ikut mengecil atau menghilang. Seorang pasien melanoma memiliki banyak lesi metastasis di tungkai dan kaki; meski suntikan berulang hanya diberikan pada satu tumor di paha, semua lesi lainnya menghilang. Pasien kanker payudara metastatik juga hanya disuntik pada lesi kulit, tetapi tumor lain termasuk di hati dan paru-paru turut lenyap. Ini mengisyaratkan bahwa terapi lokal mungkin memicu respons imun sistemik.
Tim peneliti menganalisis jaringan tumor yang diobati untuk menelusuri penyebabnya. Hasilnya, di dalam tumor berkumpul banyak sel dendritik (dendritic cell), sel T, dan sel B matang, dan mereka membentuk struktur yang menyerupai kelenjar getah bening. Tim peneliti menjelaskan ini sebagai struktur limfoid tersier (tertiary lymphoid structures, TLS). Sederhananya, ini adalah “pos imun kecil” yang baru terbentuk di dalam tumor. TLS diketahui berkaitan dengan respons yang lebih baik terhadap imunoterapi dan prognosis yang lebih baik pada berbagai kanker.
Makna hasil ini tidak berhenti pada sekadar mengecilnya ukuran tumor. Tim peneliti menafsirkan bahwa 2141-V11 mengubah mikro-lingkungan tumor menjadi kondisi yang menguntungkan bagi respons imun, serta mengaktifkan sel T CD8-positif untuk menyerang sel kanker. Faktanya, TLS juga teramati pada tumor yang tidak disuntik langsung. Ini menunjukkan kemungkinan bahwa sel imun yang telah teraktivasi berpindah di dalam tubuh dan menyerang tumor lain.
Tantangannya adalah memilah “siapa yang merespons”
Meski demikian, hasil ini belum bisa langsung dianggap sebagai lahirnya terapi standar baru. Uji ini tetaplah uji klinis fase 1. Jumlah pasien hanya 12 orang, dan jenis kankernya beragam. Fase 1 pada dasarnya bertujuan memastikan dosis aman dan memahami mekanisme kerja, bukan menetapkan efektivitas secara pasti. Karena itu, temuan ini sangat menggembirakan, tetapi perlu direplikasi dalam uji lanjutan berskala lebih besar agar maknanya semakin jelas.
Tim peneliti juga menyebutkan bahwa tugas berikutnya adalah indikator prediksi respons. Mereka perlu menjelaskan mengapa sebagian pasien merespons secara dramatis sementara yang lain tidak. Secara nyata, dua pasien yang mencapai respons lengkap diketahui memiliki klonalitas sel T (T-cell clonality) yang tinggi pada awal terapi. Ini mengisyaratkan bahwa pasien yang sudah memiliki populasi sel T yang relatif terbentuk untuk mengenali target kanker yang sama mungkin lebih berpeluang merespons dengan baik.
Saat ini, tim peneliti bersama peneliti MSK dan Duke University sedang menjalankan uji klinis fase 1–2 tambahan pada kanker kandung kemih, kanker prostat, glioblastoma, dan lainnya. Total peserta mendekati 200 orang. Jika efektivitas dan keamanan terkonfirmasi dalam studi yang lebih besar, obat golongan CD40 berpotensi lepas dari strategi imunoterapi yang lama berulang kali gagal, dan dinilai kembali sebagai “terapi yang membangunkan imunitas sistemik dengan menstimulasi satu tumor.”
*Sumber artikel ilmiah: Fc-optimized CD40 agonistic antibody elicits tertiary lymphoid structure formation and systemic antitumor immunity in metastatic cancer. Cancer Cell, 2025; 43 (10): 1902 DOI: 10.1016/j.ccell.2025.07.013.
