Есть иммуноонкологическая стратегия, которая десятилетиями казалась крайне перспективной, но раз за разом не оправдывала ожиданий. Речь об антителах — агонистах CD40, то есть иммунных активаторах, запускающих противоопухолевый иммунный ответ. Механизм прост: мощно «будить» иммунные клетки и заставлять их атаковать рак. Однако в клинических испытаниях на людях эффект был скромным, а побочные явления — системное воспаление, тромбоцитопения, гепатотоксичность — оставались серьёзной проблемой. Но недавно, когда препарат заново спроектировали и изменили способ введения — стали вводить его не в сосуд, а прямо внутрь опухоли, — появились поразительные ранние результаты. У 6 из 12 пациентов с метастатическим раком опухоли уменьшились, а у 2 пациентов рак полностью исчез.
Исследование возглавили учёные из США — Рокфеллеровского университета и онкологического центра Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK), всемирно известных в области онкологии. Результаты опубликованы в международном научном журнале 《Cancer Cell》 в выпуске от 13 октября 2025 года.
Что такого в CD40
CD40 — это рецептор на поверхности иммунных клеток. Когда по нему проходит сигнал, иммунная система начинает действовать гораздо активнее, усиливая способность распознавать и атаковать опухолевые клетки. Проще говоря, это одна из «кнопок запуска» иммунных клеток. Поэтому антитела, стимулирующие CD40, давно считались перспективными кандидатами для иммунотерапии рака.
Но реальность оказалась иной. Ранее препараты обычно вводили внутривенно, из-за чего стимулировались и нормальные клетки по всему организму, а системная токсичность возрастала. Эффект был ограниченным, а побочные реакции — весьма ощутимыми, поэтому разработка снова и снова упиралась в стену.
Команда изменила два ключевых момента. Во‑первых, заново спроектировали сам препарат. Новый кандидат 2141-V11, разработанный при поддержке Фонда Рокфеллера, сделали так, чтобы он лучше связывался с человеческим рецептором CD40, а также усилили взаимодействие с Fc‑гамма‑рецептором IIB (FcγRIIB), чтобы сигнал CD40 передавался эффективнее. В доклинических исследованиях такая конструкция позволила вызывать противоопухолевый иммунный ответ примерно в 10 раз сильнее, чем ранее.
Второе изменение — способ введения. Вместо внутривенного введения выбрали внутритуморную инъекцию, то есть прямое введение препарата внутрь опухоли. Стратегия заключается в том, чтобы сосредоточить действие в микроокружении опухоли и снизить системные побочные эффекты. Исследователи отмечают, что при таком подходе токсичность проявлялась сравнительно мягко.
Внутри опухоли появилась «маленькая иммунная база»
В этом клиническом исследовании фазы 1 участвовали 12 пациентов с различными метастатическими опухолями — меланомой, почечно‑клеточным раком, несколькими типами рака молочной железы и др. Даже с учётом того, что это ранняя фаза, результаты привлекают внимание. У 6 из 12 пациентов опухоли уменьшились, и у 2 из них был достигнут полный ответ (complete response) — то есть по данным обследований исчезли все выявляемые признаки рака. Полный ответ наблюдался у 1 пациента с меланомой и у 1 пациента с метастатическим раком молочной железы. Тяжёлой токсичности не сообщалось.
Но есть ещё более удивительный момент. Уменьшалась не только та опухоль, в которую вводили препарат. Опухоли в других участках, куда инъекцию не делали, тоже уменьшались или исчезали. У одного пациента с меланомой было несколько метастатических очагов в ноге и стопе; несмотря на то что повторные инъекции делали только в одну опухоль на бедре, все остальные очаги исчезли. У пациента с метастатическим раком молочной железы инъекции выполняли лишь в кожные очаги, но исчезли и другие опухоли, включая поражения печени и лёгких. Это указывает на возможность того, что локальное лечение запустило системный иммунный ответ.
Чтобы понять причину, исследователи проанализировали ткани обработанной опухоли. Выяснилось, что внутри опухоли в большом количестве собирались дендритные клетки (dendritic cell), T‑клетки и зрелые B‑клетки, формируя структуру, напоминающую лимфатический узел. Команда описала это как третичные лимфоидные структуры (tertiary lymphoid structures, TLS). Проще говоря, это заново сформированная внутри опухоли «маленькая иммунная база». Известно, что TLS при разных видах рака связаны с лучшим ответом на иммунотерапию и более благоприятным прогнозом.
Значение этих результатов не сводится лишь к уменьшению размеров опухоли. Исследователи интерпретируют данные так: 2141-V11 изменил микроокружение опухоли в сторону, благоприятную для иммунного ответа, и активировал CD8‑положительные T‑клетки, заставив их атаковать опухолевые клетки. Более того, TLS наблюдались и в опухолях, куда препарат напрямую не вводили. Это поддерживает гипотезу, что активированные иммунные клетки могли мигрировать по организму и атаковать другие опухолевые очаги.
Задача — понять, «у кого сработает»
Тем не менее, эти результаты пока нельзя напрямую считать рождением нового стандарта лечения. Это всё же исследование фазы 1. Пациентов всего 12, а типы рака различаются. Фаза 1 изначально предназначена не столько для подтверждения эффективности, сколько для определения безопасной дозы и понимания механизма действия. Поэтому, хотя результаты очень обнадёживают, их необходимо воспроизвести в более крупных последующих исследованиях, чтобы значение стало однозначным.
Сами исследователи в качестве следующей задачи называют поиск предикторов ответа. Нужно выяснить, почему одни пациенты реагируют драматически, а другие — нет. В частности, у двух пациентов с полным ответом на момент начала лечения была высокой клональность T‑клеток (T-cell clonality). Это может означать, что у пациентов, у которых уже лучше сформирован пул T‑клеток, распознающих одну и ту же опухолевую мишень, вероятность хорошего ответа выше.
Сейчас исследователи вместе с командами из MSK и Университета Дьюка проводят дополнительные клинические исследования фазы 1–2 при раке мочевого пузыря, раке предстательной железы, глиобластоме и др. Общее число участников приближается к 200. Если в более крупных исследованиях подтвердятся эффективность и безопасность, препараты класса CD40 могут быть переоценены: вместо стратегии иммуноонкологии, которая долго терпела неудачи, они могут вернуться как подход «стимулировать одну опухоль, чтобы разбудить системный иммунитет».
*Источник статьи: Fc-optimized CD40 agonistic antibody elicits tertiary lymphoid structure formation and systemic antitumor immunity in metastatic cancer. Cancer Cell, 2025; 43 (10): 1902 DOI: 10.1016/j.ccell.2025.07.013.
