Компания Yuhan представила обновлённую информацию о клиническом исследовании фаз 1/2 перорального таргетного противоопухолевого кандидата «YH42946», разрабатываемого для воздействия на аномалии HER2 и инсерционную мутацию EGFR в экзоне 20. Сейчас исследователи подбирают дозу; первичный анализ результатов компания планирует провести к концу этого года, а в начале 2027 года — перейти к следующему этапу испытаний.
Новых клинических данных, демонстрирующих терапевтический эффект у пациентов, в этом сообщении не приводится. Основное внимание уделено ходу исследования первого применения у человека, дизайну испытания и дальнейшему графику разработки.
Yuhan 14-го числа представила в формате постера на «Всемирной конференции по раку лёгкого 2026 года (WCLC)», прошедшей в сеульском COEX, текущий статус исследования фаз 1/2 YH42946 и дальнейшие планы.
YH42946 — пероральный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы (TKI), нацеленный на HER2, участвующий в росте опухолевых клеток. Малая молекула проникает внутрь клетки и блокирует сигналы, стимулирующие рост опухоли. Yuhan разрабатывает препарат после получения в 2023 году лицензии на технологию от корейской биотехнологической компании JINTS Bio. В JINTS Bio проект использовал кодовое название «JIN-A04».
Поиск оптимальной дозы с повышением от 5 мг
В исследовании участвуют взрослые пациенты с местно-распространёнными или метастатическими солидными опухолями, у которых имеются мутация, амплификация или гиперэкспрессия HER2 либо инсерционная мутация EGFR в экзоне 20.
HER2 и EGFR — белки, передающие сигналы, стимулирующие рост и пролиферацию клеток. При определённых нарушениях в соответствующих генах сигналы роста могут чрезмерно активироваться и ускорять размножение опухолевых клеток.
Сейчас идёт «этап эскалации дозы» — первая часть исследования фаз 1/2. Оптимальную дозу подбирают, поэтапно повышая её от 5 мг до максимум 240 мг. В ходе этого процесса оценивают побочные эффекты и переносимость препарата, а также проверяют, насколько лекарство всасывается и удерживается в организме, и фиксируют ранний противоопухолевый ответ.
Изначально исследование стартовало с приёма один раз в сутки, однако затем, на основе анализа динамики концентрации препарата в организме, добавили когорту пациентов с приёмом два раза в сутки и продолжают испытание. Для некоторых доз также применяется подход «бекфилл» (backfill), когда дополнительно набирают пациентов, получающих ту же дозу. Это делается для накопления данных по безопасности, концентрации препарата и раннему противоопухолевому ответу.
Подтверждена возможность достижения мозга⋯клиническую эффективность ещё предстоит оценить
В предыдущих клеточных и животных экспериментах YH42946 подавлял рост опухоли в моделях немелкоклеточного рака лёгкого с инсерционной мутацией EGFR в экзоне 20 и аномалиями HER2. В животной модели, где опухоль с аномалиями HER2 была сформирована в головном мозге, также наблюдался дозозависимый эффект подавления опухоли. Подтверждена и возможность того, что препарат достигает центральной нервной системы, включая головной мозг.
Однако это доклинические результаты. Наличие эффекта при метастазах в головной мозг у реальных пациентов необходимо подтвердить в клинических испытаниях.
Исследование проводилось совместно, в том числе с группой учёных Университета Ёнсе, и в июле было опубликовано в международном научном журнале 《npj Precision Oncology》. Исследователи пояснили, что YH42946 разработан так, чтобы преимущественно воздействовать на связанные с раком аномалии HER2 и инсерционную мутацию EGFR в экзоне 20, при этом относительно снижая влияние на нормальный EGFR без мутаций.
Анализ первичных результатов — к концу года⋯в начале 2027-го — переход к следующему этапу
В рамках этого исследования в первую очередь оцениваются безопасность и переносимость. Анализируется, какие нежелательные явления возникают в ходе лечения и какую дозу пациент способен переносить.
Параллельно рассматриваются показатели, позволяющие судить об эффективности лечения. Это объективная частота ответа — доля пациентов, у которых размер опухоли уменьшается выше определённого порога, длительность ответа, отражающая, как долго сохраняется эффект, а также выживаемость без прогрессирования, показывающая период, в течение которого рак не прогрессирует.
Yuhan намерена к концу этого года представить результаты текущего этапа эскалации дозы, включая данные по безопасности, концентрации препарата и раннему противоопухолевому ответу. На этой основе компания планирует выбрать две кандидатные дозы и в начале 2027 года перейти к следующему этапу — «испытанию расширения дозы».
На этапе расширения дозы пациентов распределят в соотношении 1:1 для получения двух выбранных доз и сравнят безопасность и противоопухолевый ответ. На основании этого будет определена рекомендуемая доза для дальнейшей разработки. Затем планируется расширить исследование на пациентов с другими солидными опухолями, имеющими аномалии HER2.
Ким Ёльхон, руководитель R&D компании Yuhan, заявил: «YH42946 может стать новой терапевтической опцией для пациентов с солидными опухолями, сопровождающимися аномалиями HER2 и инсерционной мутацией EGFR в экзоне 20: препарат можно принимать перорально, и при этом можно ожидать эффекта и при очагах метастазов в головном мозге». Он добавил: «Мы будем последовательно оценивать безопасность и противоопухолевую эффективность в рамках текущего исследования фаз 1/2, а также намерены оперативно продвигать установление рекомендуемой дозы и последующую разработку».
