Obat yang diminum sama, tetapi mengapa ada yang membaik sementara yang lain tidak?
Penyakit autoimun seperti artritis reumatoid atau lupus, meski terapi biologis dan obat terapi target terbaru terus bermunculan, tetap menyisakan tidak sedikit pasien yang gejalanya tidak mereda meski sudah mencoba berbagai obat secara bergantian.
Peneliti Korea Selatan mengurai alasannya. Tim Profesor Jung Sung-soo, Jeon Chan-hong, dan Jung Hye-min dari Divisi Reumatologi, Rumah Sakit Bucheon Universitas Soonchunhyang, pada 25 menyatakan bahwa "resistensi terhadap terapi" pada penyakit rematik yang sulit membaik meski obat diganti berkali-kali bukanlah masalah pada satu jalur peradangan tertentu, melainkan hasil dari keterkaitan berbagai sistem tubuh—seperti imun, saraf, dan metabolisme—yang saling berinteraksi. Tim peneliti mengonfirmasi temuan ini melalui model matematika.
Artikel terkait dimuat dalam edisi 15 Agustus 《npj Systems Biology and Applications》, yang diterbitkan oleh penerbit jurnal akademik internasional Springer Nature.
Penyakitnya sama, mengapa ada yang tidak mempan obat?
Di antara pasien artritis reumatoid, ada yang tidak mencapai kondisi gejala hampir hilang—yakni remisi—meski sudah mencoba beberapa obat secara berurutan.
European League Against Rheumatism (EULAR) pada 2021 secara resmi mendefinisikan pasien seperti ini sebagai "difficult-to-treat rheumatoid arthritis (D2T)". Selama ini, terapi penyakit rematik berkembang dengan cara menargetkan sitokin—zat sinyal yang dilepaskan sel imun—atau memblokir satu jalur peradangan tertentu secara spesifik.
Namun, di lapangan klinis ada pasien yang sulit dijelaskan dengan pendekatan tersebut. Ada kasus ketika angka peradangan darah normal tetapi nyeri dan kelelahan sangat berat; sebaliknya, ada pula kasus ketika gejala membaik tetapi indikator peradangan tetap bertahan.
Dari sinilah tim peneliti memulai. Mereka mengajukan hipotesis bahwa resistensi terhadap terapi bukanlah kesalahan pada satu jalur tertentu, melainkan hasil dari beberapa sistem biologis yang bekerja bersama sehingga tubuh "terkunci" pada keadaan tertentu.
Di dalam tubuh ada persimpangan yang berbeda-beda
Tim peneliti merangkum kompleksitas tubuh manusia menjadi tiga sumbu. ▲Sumbu yang menangani mukosa usus dan mikrobiota, serta keseimbangan imun yang mencegah tubuh menyerang jaringan sendiri ▲Sumbu yang melibatkan keterkaitan sistem saraf, jaringan lemak, dan sel imun ▲Sumbu yang menangani metabolisme sel dan respons stres. Tim peneliti menamai model matematika yang menggabungkan ketiga sumbu ini dan enam variabel kunci sebagai "3-Axis Integrated Framework (3-AIF)".
Hasil simulasi komputer atas model tersebut menunjukkan bahwa kondisi tubuh tidak hanya terbagi menjadi dua, yakni "sehat" dan "penyakit". Ada lebih dari satu "tempat" bagi tubuh untuk menetap: kondisi benar-benar sehat, kondisi dengan gejala nyaris tidak ada tetapi belum sepenuhnya pulih, kondisi penyakit yang terus aktif berkembang, hingga kondisi ketika terapi tidak bekerja dengan baik.
Di pegunungan terdapat banyak lembah. Seperti bola yang berhenti di tempat berbeda tergantung lembah mana ia jatuh, pasien dengan diagnosis yang sama pun menetap pada "lembah" yang berbeda bergantung pada latar genetik, lingkungan, dan perjalanan penyakit yang telah berlangsung. Respons terhadap terapi pun terbelah secara ekstrem.
Mengapa tubuh yang sudah "terlanjur" tidak bisa kembali?
Ketika rangsangan melampaui tingkat tertentu, tubuh berpindah dari keadaan sehat ke keadaan sakit; ketika rangsangan makin kuat, tubuh bergeser hingga ke keadaan ketika terapi tidak bekerja dengan baik.
Masalahnya ada setelah itu. Begitu tubuh berpindah ke keadaan sakit, sekadar mengurangi rangsangan yang semula memicu penyakit tidak membuatnya mudah kembali ke keadaan sehat seperti sebelumnya.
Tim peneliti menamai fenomena ini sebagai "histeresis". Artinya, arah yang memperburuk penyakit dan arah untuk membalikkan kondisi tidaklah sama. Karena itu, secara matematis temuan ini menunjukkan perlunya diagnosis dan terapi dini sebelum melewati persimpangan tersebut.
Ada bagian lain yang menonjol. Dari enam variabel yang dimasukkan ke dalam model, tiga teratas yang paling besar memengaruhi keadaan penyakit semuanya terkonsentrasi pada sumbu saraf–jaringan lemak–sel imun. Di antaranya, saraf vagus menjadi kunci. Saraf yang menghubungkan otak dan organ dalam ini berperan meredakan peradangan melalui sistem saraf parasimpatis. Fungsi ini dipilih sebagai variabel terpenting dalam keseluruhan model. Hasil ini juga sejalan dengan tren terapi mutakhir yang menangani saraf dan imun secara bersamaan.
Tim peneliti memverifikasi hasil ini dengan dua cara.
Pertama, mereka mengulang simulasi dengan mengeluarkan masing-masing sumbu satu per satu. Hasilnya, berbagai keadaan stabil dan fenomena histeresis hanya muncul ketika ketiga sumbu saling terjalin. Begitu satu sumbu saja dilepas, pola kompleks tersebut menghilang.
Kedua, mereka memeriksa apakah hasilnya sesuai dengan data pasien nyata. Mereka menganalisis enam set data gen publik dari lima penyakit autoimun: artritis reumatoid, lupus, ankylosing spondylitis, dermatomiositis, dan skleroderma sistemik. Hasilnya, gen yang diprediksi model menunjukkan pergerakan yang jelas berbeda dari gen lain pada darah dan jaringan sinovium sendi pasien artritis reumatoid.
Obat tidak mempan bukan soal kemauan
Profesor Jung Sung-soo menjelaskan, "Studi ini merupakan penelitian pertama yang berupaya memahami masalah pasien penyakit rematik yang sulit diobati dari perspektif keseluruhan sistem, melampaui level gen atau sel individual. Studi ini bermakna karena mengajukan alasan mengapa terapi target jalur tunggal menemui keterbatasan pada penyakit rematik yang sulit diobati, sekaligus menunjukkan perlunya strategi terapi yang mengatur beberapa sumbu secara bersamaan."
Model ini masih berada pada tahap verifikasi melalui simulasi komputer dan data gen publik; pekerjaan untuk mengonfirmasinya dengan data klinis yang melacak pasien nyata masih tersisa.
Profesor Jung juga telah menggambar langkah berikutnya. Ia berencana memverifikasi model dengan memanfaatkan data "multi-omics" yang menganalisis sekaligus berbagai lapisan informasi biologis—seperti gen, protein, dan metabolit.
Ia menambahkan, "Ke depan, jika kami menyeleksi pasien artritis reumatoid yang resisten terhadap terapi dan memverifikasi model melalui data klinis jangka panjang serta data multi-omics, kami berharap dapat mengidentifikasi sumbu biologis mana yang memimpin resistensi terhadap terapi pada tiap pasien, sehingga memungkinkan terapi presisi yang dipersonalisasi dengan mempertimbangkan beberapa sumbu sekaligus."
Saat ini, apa yang perlu saya cek?
Terapi presisi yang dipersonalisasi masih membutuhkan waktu sebelum benar-benar masuk ke ruang praktik.
Namun, ada hal yang bisa ditinjau sejak sekarang. Jika Anda sudah mencoba dua atau lebih terapi biologis atau obat terapi target dengan mekanisme berbeda tetapi gejala belum cukup mereda, Anda perlu meninjau kembali bersama dokter yang menangani apakah kondisi Anda termasuk kategori "difficult-to-treat (D2T)" yang diperkenalkan di atas.
Perasaan bahwa gejala dan hasil pemeriksaan "tidak sejalan" juga patut dicermati. Misalnya, angka peradangan darah membaik tetapi nyeri dan kelelahan tetap sama; atau sebaliknya, nyeri berkurang tetapi angka peradangan tetap. Ini bisa menjadi sinyal bahwa persoalannya bukan sekadar menambah satu obat lagi, melainkan perlu meninjau bersama sumbu lain seperti tidur, stres, dan kesehatan usus.
Pada kunjungan berikutnya, tidak mengabaikan ketidaksesuaian seperti ini dapat menjadi langkah pertama untuk mempercepat terapi yang sesuai dengan tubuh Anda.
Jika obat tidak mempan, itu bukan berarti kemauan atau upaya pasien kurang. Temuan ini menunjukkan bahwa tubuh hanya menetap pada keadaan tertentu di tengah interaksi berbagai sistem. Keterkaitan tersebut memberi penjelasan baru bagi pasien yang frustrasi bertanya mengapa hanya dirinya yang tidak kunjung membaik, sekaligus menawarkan petunjuk untuk strategi terapi berikutnya.
