Dùng cùng một loại thuốc, vì sao có người cải thiện còn có người thì không?
Với các bệnh tự miễn như viêm khớp dạng thấp hay lupus, dù liên tiếp xuất hiện các chế phẩm sinh học và thuốc điều trị đích mới nhất, và dù đã thử nhiều loại thuốc theo từng bước, vẫn còn không ít bệnh nhân mà triệu chứng không thuyên giảm.
Các nhà nghiên cứu tại Hàn Quốc đã giải mã nguyên nhân. Nhóm của các giáo sư Jung Sung-soo, Jeon Chan-hong và Jung Hye-min (Khoa Thấp khớp, Bệnh viện Bucheon thuộc Đại học Soonchunhyang) ngày 25 cho biết “kháng trị” trong các bệnh thấp khớp — tình trạng khó cải thiện dù đổi thuốc nhiều lần — không phải vấn đề của một con đường viêm cụ thể, mà là kết quả do nhiều hệ thống trong cơ thể như miễn dịch, thần kinh, chuyển hóa… đan xen tạo ra. Nhóm đã kiểm chứng nhận định này bằng mô hình toán học.
Nghiên cứu được đăng trên số ngày 15-08 của 〈npj Systems Biology and Applications〉, tạp chí do nhà xuất bản học thuật quốc tế “Springer Nature” phát hành.
Cùng một bệnh, vì sao có người dùng thuốc không hiệu quả?
Trong số bệnh nhân viêm khớp dạng thấp, có những người dù lần lượt dùng nhiều loại thuốc vẫn không đạt được trạng thái triệu chứng gần như biến mất, tức lui bệnh (remission).
Hội Thấp khớp học châu Âu năm 2021 đã chính thức định nghĩa nhóm bệnh nhân này là “viêm khớp dạng thấp khó điều trị (D2T)”. Trong thời gian qua, điều trị bệnh thấp khớp phát triển theo hướng nhắm vào cytokine — các chất truyền tín hiệu do tế bào miễn dịch tiết ra — hoặc chặn một con đường viêm cụ thể.
Tuy nhiên, thực hành lâm sàng vẫn ghi nhận những trường hợp khó lý giải theo cách tiếp cận này. Có người chỉ số viêm trong máu bình thường nhưng đau và mệt mỏi rất nặng; ngược lại, cũng có người triệu chứng cải thiện nhưng các chỉ dấu viêm vẫn còn.
Từ thực tế đó, nhóm nghiên cứu đặt giả thuyết rằng kháng trị không phải do “lỗi” của một con đường đơn lẻ, mà là hệ quả của việc nhiều hệ thống sinh học cùng vận hành khiến cơ thể “kẹt” ở một trạng thái nhất định.
Trong cơ thể có những “ngã rẽ” khác nhau
Nhóm nghiên cứu cô đọng tính phức tạp của cơ thể người thành ba trục. ▲Trục liên quan đến niêm mạc ruột, hệ vi sinh và cân bằng miễn dịch giúp cơ thể không tấn công mô của chính mình ▲Trục đan xen giữa hệ thần kinh, mô mỡ và tế bào miễn dịch ▲Trục liên quan đến chuyển hóa tế bào và đáp ứng stress. Nhóm đặt tên cho mô hình toán học kết nối ba trục này cùng 6 biến số cốt lõi là “khung tích hợp 3 trục (3-AIF)”.
Kết quả mô phỏng trên máy tính cho thấy trạng thái cơ thể không chỉ chia thành hai loại “khỏe mạnh” và “bệnh”. Cơ thể có thể ổn định ở nhiều “điểm dừng”: trạng thái hoàn toàn khỏe mạnh; trạng thái gần như không có triệu chứng nhưng chưa khỏi hẳn; trạng thái bệnh tiếp tục tiến triển mạnh; và cả trạng thái điều trị khó đáp ứng.
Trong núi có nhiều thung lũng. Giống như quả bóng rơi vào thung lũng nào thì sẽ dừng ở vị trí khác nhau, ngay cả bệnh nhân cùng chẩn đoán cũng “định vị” ở những thung lũng khác nhau tùy nền tảng di truyền, môi trường và diễn tiến bệnh. Vì vậy, phản ứng với điều trị cũng phân hóa rất mạnh.
Vì sao cơ thể đã “trượt qua” rồi lại khó quay về?
Khi kích thích vượt một ngưỡng nhất định, cơ thể chuyển từ trạng thái khỏe mạnh sang trạng thái có bệnh; khi kích thích mạnh hơn nữa, cơ thể chuyển tiếp sang trạng thái điều trị khó đáp ứng.
Vấn đề nằm ở bước sau đó. Một khi cơ thể đã chuyển sang trạng thái có bệnh, chỉ giảm bớt kích thích từng gây bệnh ban đầu cũng không dễ đưa cơ thể trở lại trạng thái khỏe mạnh như trước.
Nhóm nghiên cứu gọi hiện tượng này là “hiện tượng phụ thuộc lịch sử (hysteresis)”. Điều đó có nghĩa hướng làm bệnh nặng lên và hướng đưa cơ thể quay lại không giống nhau. Vì vậy, mô hình toán học cho thấy cần chẩn đoán và điều trị sớm trước khi vượt qua “ngã rẽ” này.
Còn một điểm đáng chú ý khác. Trong 6 biến số đưa vào mô hình, ba biến số hàng đầu chi phối mạnh nhất trạng thái bệnh đều tập trung ở trục thần kinh–mô mỡ–tế bào miễn dịch. Trong đó, dây thần kinh phế vị là then chốt. Dây thần kinh nối não với các cơ quan nội tạng này có vai trò làm dịu viêm thông qua hệ phó giao cảm. Chức năng này được chọn là biến số quan trọng nhất trong toàn bộ mô hình. Kết quả cũng tương đồng với xu hướng điều trị mới nhất, vốn tiếp cận đồng thời thần kinh và miễn dịch.
Nhóm nghiên cứu kiểm chứng kết quả theo hai cách.
Trước hết, họ lần lượt loại bỏ từng trục rồi mô phỏng lại. Khi đó, các trạng thái ổn định đa dạng và hiện tượng phụ thuộc lịch sử chỉ xuất hiện khi cả ba trục đan xen với nhau. Chỉ cần tách đi một trục, toàn bộ kiểu hình phức tạp này biến mất.
Tiếp theo, họ kiểm tra mức độ khớp với dữ liệu bệnh nhân thực tế. Nhóm đã phân tích 6 bộ dữ liệu gen công khai của 5 bệnh tự miễn gồm viêm khớp dạng thấp, lupus, viêm cột sống dính khớp, viêm da cơ và xơ cứng bì hệ thống. Kết quả cho thấy các gen mà mô hình dự đoán thể hiện biến động khác biệt rõ rệt so với các gen khác trong máu và mô màng hoạt dịch khớp của bệnh nhân viêm khớp dạng thấp.
Thuốc không hiệu quả không phải do “ý chí”
Giáo sư Jung Sung-soo nói: “Nghiên cứu này là công trình đầu tiên nhằm hiểu vấn đề của bệnh nhân thấp khớp khó điều trị vượt ra ngoài mức gen hay tế bào riêng lẻ, từ góc nhìn của toàn bộ hệ thống. Nghiên cứu có ý nghĩa ở chỗ đã chỉ ra vì sao điều trị nhắm đích một con đường đơn lẻ gặp giới hạn trong bệnh thấp khớp khó điều trị, đồng thời gợi mở sự cần thiết của chiến lược điều trị điều hòa đồng thời nhiều trục”.
Mô hình lần này mới được kiểm chứng ở giai đoạn mô phỏng máy tính và dữ liệu gen công khai; việc xác nhận bằng dữ liệu lâm sàng theo dõi bệnh nhân thực tế vẫn còn là bước tiếp theo.
Giáo sư Jung cũng đã phác thảo bước kế tiếp. Ông dự kiến sẽ kiểm chứng mô hình bằng cả dữ liệu “đa omics”, tức phân tích đồng thời nhiều tầng thông tin sinh học như gen, protein và chất chuyển hóa.
Ông cho biết: “Nếu trong tương lai sàng lọc bệnh nhân viêm khớp dạng thấp kháng trị và kiểm chứng mô hình bằng dữ liệu lâm sàng dài hạn cùng dữ liệu đa omics, chúng tôi kỳ vọng có thể xác định trục sinh học nào dẫn dắt tình trạng kháng trị ở từng bệnh nhân, từ đó triển khai điều trị chính xác, cá thể hóa, có tính đến đồng thời nhiều trục”.
Ngay lúc này, tôi nên kiểm tra điều gì?
Để điều trị chính xác, cá thể hóa đi vào phòng khám thực tế vẫn cần thêm thời gian.
Tuy vậy, vẫn có những điểm có thể rà soát ngay. Nếu đã dùng từ 2 loại chế phẩm sinh học hoặc thuốc điều trị đích trở lên với cơ chế khác nhau mà triệu chứng vẫn không giảm đủ, người bệnh cần trao đổi lại với bác sĩ điều trị xem mình có thuộc nhóm “khó điều trị (D2T)” như đã nêu hay không.
Cảm giác triệu chứng và kết quả xét nghiệm “lệch pha” cũng là điều đáng lưu ý. Chẳng hạn, chỉ số viêm trong máu đã cải thiện nhưng đau và mệt mỏi vẫn y nguyên; hoặc ngược lại, đau giảm nhưng chỉ số viêm không đổi. Đây có thể không phải vấn đề chỉ cần thêm một loại thuốc, mà là tín hiệu cho thấy cần xem xét đồng thời các trục khác như giấc ngủ, stress, sức khỏe đường ruột.
Trong lần tái khám tới, việc không bỏ qua những “độ lệch” như vậy tự thân có thể là bước đầu giúp rút ngắn thời gian tìm ra điều trị phù hợp với cơ thể.
Thuốc không hiệu quả không có nghĩa người bệnh thiếu ý chí hay nỗ lực. Nghiên cứu lần này gợi mở rằng cơ thể chỉ đang “đóng” ở một trạng thái nhất định trong tương tác của nhiều hệ thống. Điều đó mang đến một cách giải thích mới cho những bệnh nhân bức bối vì câu hỏi “vì sao chỉ mình tôi không khỏi”, đồng thời đưa ra manh mối cho chiến lược điều trị tiếp theo.
