Лекарство одно и то же — но почему одним становится лучше, а другим нет?
При аутоиммунных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит или волчанка, несмотря на появление новых биологических препаратов и таргетной терапии, по-прежнему немало пациентов, у которых симптомы не удаётся подавить даже после последовательной смены нескольких схем лечения.
Корейские исследователи предложили объяснение. Команда профессоров Чон Сонсу, Чон Чханхона и Чон Хемин из отделения ревматологии больницы Пучхон при Университете Сунчхонхян 25-го числа сообщила, что «терапевтическая резистентность» при ревматических заболеваниях — это не проблема какого-то одного конкретного воспалительного пути, а результат взаимного переплетения нескольких систем организма, включая иммунную, нервную и метаболическую. Этот вывод команда подтвердила математической моделью.
Соответствующая статья опубликована в выпуске от 15 августа журнала 《npj Systems Biology and Applications》, который издаёт международное академическое издательство Springer Nature.
Почему при одной и той же болезни у некоторых не работают лекарства
Среди пациентов с ревматоидным артритом есть те, кто даже после последовательного применения нескольких препаратов не достигает состояния почти полного исчезновения симптомов — то есть ремиссии.
Европейская лига против ревматизма в 2021 году официально определила таких пациентов как случаи «труднолечимого ревматоидного артрита (D2T)». До сих пор лечение ревматических заболеваний развивалось в направлении блокирования цитокинов — сигнальных молекул, которые выделяют иммунные клетки, — либо точечного перекрытия одного воспалительного пути.
Однако в реальной клинической практике встречаются пациенты, которых этим подходом трудно объяснить. Бывает, что показатели воспаления в крови в норме, но боль и усталость крайне выражены; бывает и наоборот — симптомы улучшились, а воспалительные маркеры продолжают сохраняться.
Именно с этого и стартовала работа. Команда выдвинула гипотезу: терапевтическая резистентность — это не сбой одного пути, а результат совместной работы нескольких биологических систем, из-за чего организм «застревает» в определённом состоянии.
Внутри организма есть разные «развилки»
Исследователи свели сложность человеческого организма к трём осям. ▲Ось, связанная со слизистой кишечника и микробиотой, а также с иммунным балансом, который предотвращает атаку организма на собственные ткани; ▲ось, в которой переплетены нервная система, жировая ткань и иммунные клетки; ▲ось, отвечающая за клеточный метаболизм и стресс-реакции. Математическую модель, объединяющую эти три оси и шесть ключевых переменных, команда назвала «интегрированной трёхосевой рамкой (3-AIF)».
Компьютерное моделирование показало: состояние организма не делится лишь на два варианта — «здоров» и «болен». Существуют разные устойчивые состояния, в которых организм может закрепиться: полностью здоровое; почти без симптомов, но не полностью восстановленное; состояние активного прогрессирования болезни; и состояние, при котором лечение работает плохо.
В горах есть несколько долин. Как шар останавливается в зависимости от того, в какую долину он упадёт, так и пациенты с одним и тем же диагнозом, в зависимости от генетического фона, среды и того, как развивалась болезнь, «оседают» в разных «долинах». Реакция на терапию из-за этого расходится вплоть до крайностей.
Почему организм, «перешагнув», не может вернуться назад
Когда стимул превышал определённый уровень, организм переходил из здорового состояния в болезненное; при ещё более сильном воздействии он смещался в состояние, при котором лечение действует плохо.
Дальше возникает проблема. После перехода в болезненное состояние одного лишь уменьшения стимула, который изначально запустил болезнь, оказалось недостаточно, чтобы организм легко вернулся к прежнему здоровому состоянию.
Команда назвала это явление «эффектом памяти (гистерезисом)». Это означает, что направление, в котором болезнь усиливается, и направление, в котором её пытаются обратить вспять, различаются. Тем самым математика показывает, насколько важно диагностировать и начинать лечение рано — до того, как организм пройдёт эту «развилку».
Есть и ещё один примечательный момент. Из шести переменных, заложенных в модель, три наиболее влияющие на состояние болезни оказались сосредоточены в оси «нервная система — жировая ткань — иммунные клетки». Ключевую роль среди них играл блуждающий нерв. Этот нерв, соединяющий мозг и внутренние органы, через парасимпатическую систему помогает снижать воспаление. Именно эта функция была названа в модели самым важным параметром. Результат перекликается и с современными терапевтическими подходами, которые рассматривают нервную и иммунную системы совместно.
Команда проверила выводы двумя способами.
Сначала исследователи по очереди исключали из модели каждую из трёх осей и заново проводили симуляции. В итоге множественные устойчивые состояния и эффект памяти проявлялись только тогда, когда все три оси были взаимосвязаны. Стоило убрать хотя бы одну — и сама сложная картина исчезала.
Затем они проверили, согласуется ли модель с реальными данными пациентов. Для этого проанализировали шесть наборов открытых генетических данных по пяти аутоиммунным заболеваниям: ревматоидному артриту, волчанке, анкилозирующему спондилиту, дерматомиозиту и системной склеродермии. В результате гены, предсказанные моделью, демонстрировали в крови и синовиальной ткани суставов пациентов с ревматоидным артритом отчётливо отличающуюся динамику по сравнению с другими генами.
Если лекарство не помогает, это не вопрос силы воли
Профессор Чон Сонсу пояснил: «Это первое исследование, которое попыталось понять проблему пациентов с труднолечимыми ревматическими заболеваниями не на уровне отдельных генов или клеток, а с точки зрения всей системы. Работа важна тем, что показывает, почему при труднолечимых ревматических заболеваниях таргетная терапия, нацеленная на один путь, упирается в пределы, и подчёркивает необходимость лечебных стратегий, которые одновременно регулируют несколько осей».
Пока модель прошла проверку на этапе компьютерных симуляций и анализа открытых генетических данных; подтверждение на клинических данных с наблюдением реальных пациентов ещё предстоит.
Профессор Чон уже обозначил следующий шаг: он планирует дополнительно валидировать модель, используя данные «мультиомики», которые позволяют одновременно анализировать несколько уровней биологической информации — такие как гены, белки и метаболиты.
Он добавил: «Если в дальнейшем отобрать пациентов с терапевтически резистентным ревматоидным артритом и проверить модель на долгосрочных клинических и мультиомикс-данных, можно будет определить, какая биологическая ось у конкретного пациента ведёт к резистентности, и ожидать возможности точной персонализированной терапии, учитывающей сразу несколько осей».
Что мне стоит проверить прямо сейчас
Чтобы точная персонализированная терапия вошла в повседневную практику, потребуется время.
Но есть то, что можно оценить уже сейчас. Если вы уже пробовали два и более биологических препарата или таргетных средства с разными механизмами действия, но симптомы всё равно не удаётся достаточно подавить, стоит вместе с лечащим врачом ещё раз уточнить, относитесь ли вы к категории «труднолечимых (D2T)».
Отдельного внимания заслуживает ощущение, что симптомы и результаты анализов «живут отдельно». Например, показатели воспаления в крови улучшились, а боль и усталость остаются прежними; или наоборот — боль уменьшилась, но воспалительные показатели не меняются. Это тоже может быть сигналом, что дело не в том, чтобы просто добавить ещё одно лекарство, а в необходимости одновременно посмотреть и на другие оси — сон, стресс, здоровье кишечника.
Не пропускать такие расхождения на следующем приёме — уже само по себе может стать первым шагом к тому, чтобы быстрее подобрать лечение, подходящее именно вашему организму.
То, что лекарство не помогает, не означает, что пациенту не хватило силы воли или старания. Просто организм закрепился в определённом состоянии в результате взаимодействия нескольких систем. Эта работа предлагает пациентам, которых мучил вопрос «почему не помогает именно мне», новое объяснение и одновременно — подсказку к следующей терапевтической стратегии.
