Les médicaments pris par voie orale sont les mêmes : pourquoi certains guérissent-ils et d’autres non ?
Dans les maladies auto-immunes comme la polyarthrite rhumatoïde ou le lupus, malgré l’arrivée successive de biothérapies de dernière génération et de traitements ciblés, et même après avoir essayé plusieurs médicaments les uns après les autres, il reste encore un nombre non négligeable de patients dont les symptômes ne s’apaisent pas.
Des chercheurs sud-coréens disent avoir identifié la raison. L’équipe des professeurs Jung Sung-soo, Jeon Chan-hong et Jung Hye-min, du service de rhumatologie de l’hôpital Bucheon de l’université Soonchunhyang, a indiqué le 25 que la « résistance au traitement » des maladies rhumatismales — lorsque l’on change plusieurs fois de traitement sans obtenir d’amélioration — ne relève pas d’un problème d’une seule voie inflammatoire spécifique, mais du résultat de l’interaction entre plusieurs systèmes de l’organisme, notamment l’immunité, le système nerveux et le métabolisme. L’équipe dit avoir confirmé ce constat au moyen d’un modèle mathématique.
L’article a été publié dans le numéro du 15 août de 〈npj Systems Biology and Applications〉, revue éditée par l’éditeur scientifique international Springer Nature.
Pourquoi, à maladie identique, certains ne répondent-ils pas aux médicaments ?
Parmi les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, certains n’atteignent pas la rémission — un état où les symptômes disparaissent presque — même après avoir essayé successivement plusieurs médicaments.
La Ligue européenne contre le rhumatisme (EULAR) a officiellement défini en 2021 ces patients comme souffrant de « polyarthrite rhumatoïde difficile à traiter » (D2T). Jusqu’ici, les traitements des maladies rhumatismales ont progressé en ciblant des cytokines — des molécules de signalisation émises par les cellules immunitaires — ou en bloquant précisément une voie inflammatoire donnée.
Mais, dans la pratique clinique, certains patients restent difficiles à expliquer avec cette approche. Dans certains cas, les marqueurs sanguins de l’inflammation sont normaux alors que la douleur et la fatigue sont extrêmes ; dans d’autres, les symptômes s’améliorent mais les indicateurs d’inflammation persistent.
C’est sur ce constat qu’est partie l’équipe. Elle a posé l’hypothèse que la résistance au traitement ne provient pas d’un dysfonctionnement d’une voie unique, mais du fonctionnement conjoint de plusieurs systèmes biologiques, qui « verrouillent » l’organisme dans un état donné.
Dans l’organisme, il existe des bifurcations différentes
L’équipe a condensé la complexité du corps humain en trois axes : ▲ un axe portant sur la muqueuse intestinale, le microbiote et l’équilibre immunitaire qui empêche l’organisme d’attaquer ses propres tissus ▲ un axe où s’entremêlent système nerveux, tissu adipeux et cellules immunitaires ▲ un axe portant sur le métabolisme cellulaire et les réponses au stress. Le modèle mathématique qui relie ces trois axes et six variables clés a été baptisé « cadre intégré à trois axes (3-AIF) ».
Les simulations informatiques de ce modèle ont montré que l’état de l’organisme ne se divise pas seulement en deux catégories, « santé » et « maladie ». Il existe plusieurs états stables possibles : un état totalement sain, un état avec très peu de symptômes sans guérison complète, un état où la maladie reste très active, et un état où le traitement agit mal.
En montagne, il existe plusieurs vallées. De même qu’une balle s’immobilise à un endroit différent selon la vallée où elle tombe, des patients ayant reçu le même diagnostic se stabilisent dans des « vallées » différentes selon leur terrain génétique, leur environnement et l’évolution de la maladie. La réponse au traitement s’en trouve tout aussi radicalement contrastée.
Pourquoi un organisme qui a basculé ne parvient-il pas à revenir en arrière ?
Lorsque la stimulation dépasse un certain seuil, l’organisme passe d’un état sain à un état malade ; si la stimulation devient plus forte, il bascule jusqu’à un état où le traitement agit mal.
Le problème vient ensuite. Une fois passé à l’état malade, l’organisme ne revient pas facilement à l’état sain initial en se contentant de réduire la stimulation qui avait déclenché la maladie.
L’équipe a nommé ce phénomène « effet d’hystérésis ». Autrement dit, la direction qui aggrave la maladie et celle qui permet de revenir en arrière ne sont pas les mêmes. Cela montre mathématiquement qu’il faut diagnostiquer et traiter tôt, avant de franchir cette bifurcation.
Un autre point retient l’attention. Parmi les six variables intégrées au modèle, les trois principales qui influencent le plus l’état de la maladie se concentraient toutes sur l’axe « système nerveux–tissu adipeux–cellules immunitaires ». Au sein de cet axe, le nerf vague s’est révélé central. Ce nerf, qui relie le cerveau aux organes internes, contribue à apaiser l’inflammation via le système parasympathique. Cette fonction a été identifiée comme la variable la plus importante de l’ensemble du modèle. Un résultat en phase avec les tendances thérapeutiques récentes qui abordent conjointement le système nerveux et l’immunité.
L’équipe a vérifié ces résultats de deux manières.
D’abord, elle a relancé les simulations en retirant un à un chacun des trois axes. Les multiples états stables et l’hystérésis n’apparaissaient que lorsque les trois axes étaient intriqués. Dès qu’un axe était retiré, ces dynamiques complexes disparaissaient.
Ensuite, elle a vérifié la concordance avec des données réelles de patients. Les chercheurs ont analysé six jeux de données génétiques publics portant sur cinq maladies auto-immunes : polyarthrite rhumatoïde, lupus, spondylarthrite ankylosante, dermatomyosite et sclérodermie systémique. Résultat : les gènes prédits par le modèle présentaient, dans le sang et le tissu synovial articulaire de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, des variations nettement distinctes de celles des autres gènes.
Si le médicament n’agit pas, ce n’est pas une question de volonté
Le professeur Jung Sung-soo a expliqué : « Cette étude est la première à chercher à comprendre les difficultés des patients atteints de maladies rhumatismales difficiles à traiter en dépassant le niveau des gènes ou des cellules, pour adopter la perspective de l’ensemble du système. Elle est significative en ce qu’elle propose une explication aux limites des traitements ciblant une voie unique dans les maladies rhumatismales difficiles à traiter, et met en avant la nécessité de stratégies thérapeutiques capables de réguler simultanément plusieurs axes. »
Ce modèle a été validé à ce stade par des simulations informatiques et des données génétiques publiques ; il reste à le confirmer à l’aide de données cliniques issues du suivi de patients réels.
Le professeur Jung a déjà esquissé l’étape suivante : valider le modèle en exploitant aussi des données « multi-omiques », qui analysent simultanément plusieurs niveaux d’informations biologiques — gènes, protéines, métabolites, etc.
Il a déclaré : « À l’avenir, si nous sélectionnons des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde résistante au traitement et validons le modèle grâce à des données cliniques et multi-omiques de long terme, nous pourrons identifier, pour chaque patient, quel axe biologique pilote la résistance au traitement, et espérons rendre possible une prise en charge de précision, personnalisée, qui tienne compte de plusieurs axes à la fois. »
Que dois-je vérifier, moi, dès maintenant ?
Il faudra encore du temps avant que la médecine de précision personnalisée n’entre réellement dans les cabinets.
Mais certains points peuvent être vérifiés dès maintenant. Si vous avez déjà essayé au moins deux biothérapies ou traitements ciblés de mécanismes différents et que les symptômes ne se sont pas suffisamment apaisés, il peut être utile de revoir avec votre médecin si vous relevez de la catégorie « difficile à traiter (D2T) » présentée plus haut.
Il faut aussi prêter attention à l’impression que les symptômes et les résultats d’examens « ne vont pas ensemble » : par exemple, des marqueurs sanguins de l’inflammation qui s’améliorent alors que la douleur et la fatigue restent inchangées ; ou, à l’inverse, une douleur qui diminue alors que les marqueurs inflammatoires restent identiques. Cela peut être le signe qu’il ne s’agit pas tant d’ajouter un médicament de plus que d’examiner, en parallèle, d’autres axes comme le sommeil, le stress ou la santé intestinale.
Lors de la prochaine consultation, ne pas laisser passer ces décalages — c’est peut-être, en soi, un premier pas pour accélérer la mise en place d’un traitement adapté à votre organisme.
Si le médicament n’agit pas, ce n’est pas parce que le patient a manqué de volonté ou d’efforts. Cette étude suggère plutôt que l’organisme s’est stabilisé dans un état particulier, au sein d’interactions entre plusieurs systèmes. Elle apporte ainsi une nouvelle explication — et des pistes pour la stratégie thérapeutique suivante — à des patients qui se demandaient, avec frustration, pourquoi eux seuls ne guérissaient pas.
