同じ内服薬を使っているのに、改善する人と、なかなか改善しない人がいるのはなぜか。
関節リウマチやループスなどの自己免疫疾患では、生物学的製剤や標的治療薬といった新しい治療薬が相次いで登場している。それでも、薬を切り替えながら複数試しても症状が落ち着かない患者は、いまも少なくありません。
順天郷大・富川病院リウマチ内科のチョン・ソンス、チョン・チャンホン、チョン・ヘミン各教授の研究チームは25日、治療薬を何度も切り替えても改善しにくいリウマチ性疾患の「治療不応性」は、特定の炎症経路1つの問題ではなく、免疫や神経、代謝など体内の複数のシステムが相互に絡み合って生じる結果だと明らかにした。研究チームは数理モデルでこの点を確認した。
論文は、国際学術出版社「スプリンガー・ネイチャー(Springer Nature)」が発行する 《npj システム生物学と応用(npj Systems Biology and Applications)》 の8月15日号に掲載された。
同じ病気なのに、なぜ薬が効かない人がいるのか
関節リウマチ患者の中には、複数の薬を順に試しても、症状がほぼ消失する状態、すなわち寛解に至らない人がいる。
欧州リウマチ学会は2021年、こうした患者を「難治性関節リウマチ(D2T)」と公式に定義した。リウマチ性疾患の治療はこれまで、免疫細胞が放出するシグナル物質であるサイトカインや、炎症経路の1つを狙って遮断する方法として発展してきた。
一方、診療現場では、この枠組みだけでは説明しにくい患者がいる。血液の炎症値は正常なのに痛みと疲労が極めて強い場合がある一方、逆に症状は改善したのに炎症指標が残り続ける場合もある。
研究チームはここに着目し、治療不応性は特定の経路1つのエラーではなく、複数の生物学的システムが同時に作動して体が特定の状態に固定されることで生じる、という仮説を立てた。
体内には異なる分岐点がある
研究チームは人体の複雑性を3つの軸に整理した。▲腸粘膜と微生物、そして体が自己組織を攻撃しないように抑える免疫バランスを扱う軸 ▲神経と脂肪組織、免疫細胞が絡み合う軸 ▲細胞代謝とストレス反応を扱う軸である。研究チームは、この3軸と6つの中核変数を1つに束ねた数理モデルを「3軸統合フレームワーク(3-AIF)」と名付けた。
このモデルをコンピューターでシミュレーションすると、体の状態は「健康」と「疾患」の2つに単純には分かれなかった。完全に健康な状態、症状はほとんどないが完全には治っていない状態、病気が継続して活発に進行する状態、治療が効きにくい状態まで、体が落ち着き得る場所は1つではなかった。
山中に複数の谷があるように、球がどの谷に落ちるかで止まる場所が変わる。同じ診断を受けた患者でも、遺伝的背景や環境、病気が進行してきた経過によって、それぞれ異なる谷に落ち着いた。治療反応もそれに応じて大きく分かれた。
いったん越えた体は、なぜ戻れないのか
刺激が一定水準を超えると、体は健康な状態から病気のある状態へ移行し、刺激がさらに強まると治療が効きにくい状態へと移った。
次の段階が問題だ。いったん病気のある状態へ移行した体は、当初病気を引き起こした刺激を減らすだけでは、以前の健康な状態へ容易には戻らなかった。
研究チームはこの現象を「履歴現象(ヒステリシス)」と名付けた。 病気を増幅させる方向と、元に戻す方向が異なるという意味だ。その分、この分岐点を越える前に早期診断・早期治療が必要であることを数理的に示している。
さらに、モデルに投入した6つの変数のうち、病気の状態を最も大きく左右する上位3つは、いずれも神経・脂肪組織・免疫細胞の軸に集中していた。中でも迷走神経が中核だった。脳と内臓器官を結ぶこの神経は、副交感神経を介して炎症を鎮める役割を担う。この機能がモデル全体で最も重要な変数として挙げられた。神経と免疫を同時に扱う最新の治療潮流とも通じる結果だ。
研究チームはこの結果を2つの方法で検証した。
まず、3つの軸を1つずつ外して再度シミュレーションした。すると、複数の安定状態と履歴現象は、3軸が相互に絡み合っている場合にのみ現れた。軸を1つでも切り離すと、こうした複雑な様相そのものが消えた。
次に、実際の患者データと一致するかを確認した。関節リウマチ、ループス、強直性脊椎炎、皮膚筋炎、全身性強皮症の5つの自己免疫疾患について、公開遺伝子データ6件を分析した。その結果、モデルが予測した遺伝子は、関節リウマチ患者の血液と関節滑膜組織で、他の遺伝子とは明確に異なる動きを示した。
薬が効かないのは意志の問題ではない
チョン・ソンス教授は「今回の研究は、難治性リウマチ性疾患患者の問題を、個別の遺伝子や細胞レベルを超えてシステム全体の観点から理解しようとした初の研究です。難治性リウマチ性疾患で単一経路の標的治療が限界に突き当たる理由と、複数の軸を同時に調整する治療戦略の必要性を示した点に意義があります」と説明した。
今回のモデルは、コンピューターシミュレーションと公開遺伝子データで検証した段階であり、実際の患者を追跡した臨床データで確認する作業はまだ残っている。
チョン教授は次の段階も描いている。遺伝子・タンパク質・代謝物質のように複数階層の生体情報を一括で解析する「マルチオミクス」データまで活用し、モデルを検証する構想だ。
同教授は「今後、治療不応性の関節リウマチ患者を選別し、長期の臨床・マルチオミクスデータを通じてモデルを検証できれば、患者ごとにどの生物学的軸が治療不応性を主導しているのかを把握し、複数の軸を併せて考慮する精密な個別化治療が可能になると期待しています」と述べた。
いま自分は何を確認すべきか
精密な個別化治療が実際の診療室に入ってくるには、もう少し時間が必要だ。
ただ、いま直ちに点検できる点はある。作用機序の異なる生物学的製剤や標的治療薬を2種類以上試しても症状が十分に落ち着かない場合、前述の「難治性(D2T)」のカテゴリーに該当するかどうかを、主治医と改めて確認する必要がある。
症状と検査結果がかみ合わない感覚も見逃せない。血液の炎症値は改善したのに痛みと疲労はそのまま、あるいは逆に痛みは減ったのに炎症値はそのまま、といった場合だ。これも薬を1つ追加する問題というより、睡眠、ストレス、腸の健康といった別の軸まで併せて見直すべきサインかもしれない。
次回の診察で、こうしたズレを見過ごさないこと自体が、自分の体に合った治療を早める第一歩になり得る。
薬が効かないからといって、患者の意志や努力が足りなかったわけではない。体が複数のシステムの相互作用の中で特定の状態に落ち着いただけだという今回の知見は、なぜ自分だけ治らないのかと悩んできた患者に、新たな説明とともに次の治療戦略の糸口を提示する。
