口服的药都一样，为什么有人会好，有人却怎么也好不了？
类风湿关节炎或狼疮等自身免疫性疾病，即便最新的生物制剂和靶向治疗药物不断问世，即便多种药物按顺序尝试，症状仍难以缓解的患者依然不少。
韩国研究团队给出了新的解释。顺天乡大学富川医院风湿免疫内科郑成洙、全灿弘、郑惠敏教授团队25日表示，即使多次更换治疗药物仍难以好转的风湿性疾病「治疗不应答」并非某一条特定炎症通路的问题，而是免疫、神经、代谢等体内多个系统相互缠绕后产生的结果。研究团队用数学模型验证了这一点。
相关论文刊登于国际学术出版机构「施普林格·自然（Springer Nature）」发行的《npj 系统生物学与应用（npj Systems Biology and Applications）》8月15日刊。
同一种病，为何有人对药物不敏感
在类风湿关节炎患者中，有些人即便依次尝试多种药物，仍无法达到症状几乎消失的状态，即所谓缓解（remission）。
欧洲风湿病学会于2021年将这类患者正式定义为「难治性类风湿关节炎（D2T）」。此前，风湿性疾病治疗主要沿着阻断免疫细胞释放的信号物质——细胞因子（cytokine），或精准阻断某一条炎症通路的方向发展。
但在实际诊疗现场，存在难以用上述方式解释的患者：有的人血液炎症指标正常，却疼痛与疲劳极其严重；也有人症状明显好转，但炎症指标仍持续存在。
研究团队据此提出假设：治疗不应答并非某一条通路的单点错误，而是多个生物学系统共同运作，使机体被「压」在某种特定状态上的结果。
体内存在不同的分岔路口
研究团队将人体复杂性压缩为三条主轴：▲涉及肠黏膜与微生物，以及维持免疫平衡、防止机体攻击自身组织的轴；▲神经、脂肪组织与免疫细胞交织的轴；▲涉及细胞代谢与应激反应的轴。研究团队将这三条轴与6个核心变量整合为一个数学模型，并命名为「三轴整合框架（3-AIF）」。
对该模型进行计算机模拟后发现，机体状态并非只分为「健康」与「疾病」两类：既有完全健康的状态，也有症状几乎没有但并未完全康复的状态；还有疾病持续活跃进展的状态，以及治疗效果不佳的状态。机体可能稳定停留的位置并不只有一个。
山中有多个山谷。就像球落入哪个山谷会决定最终停在哪里一样，即便诊断相同，患者也会因遗传背景、环境以及疾病进展过程不同，而落在不同的「山谷」里。治疗反应也因此出现显著分化。
身体一旦跨过去，为何难以回到原点
当刺激超过一定阈值，机体会从健康状态转入患病状态；刺激进一步增强时，还会转入治疗效果不佳的状态。
问题在于之后：机体一旦进入患病状态，仅仅降低最初引发疾病的刺激，并不能让它轻易回到先前的健康状态。
研究团队将这一现象命名为「滞后现象（hysteresis）」。 这意味着促使疾病加重的方向与让其逆转的方向并不相同。也因此，数学模型显示：必须在跨过这一分岔点之前尽早诊断并治疗。
另一个值得关注的点是：在模型纳入的6个变量中，对疾病状态影响最大的前三项全部集中在「神经—脂肪组织—免疫细胞」这条轴上。其中，迷走神经是关键。该神经连接大脑与内脏器官，可通过副交感神经发挥抑制炎症的作用。在整个模型中，这一功能被评为最重要的变量。这一结果也与近年来将神经与免疫一并纳入的最新治疗趋势相呼应。
研究团队用两种方法验证了上述结果。
首先，他们将三条轴逐一剔除后重新进行模拟。结果显示，多种稳定状态与滞后现象仅在三条轴相互交织时才会出现；只要去掉其中任何一条轴，这种复杂模式本身就会消失。
其次，他们检验模型是否与真实患者数据相吻合：研究团队分析了类风湿关节炎、狼疮、强直性脊柱炎、皮肌炎、系统性硬化症等5种自身免疫性疾病的6组公开基因数据。结果显示，模型预测的基因在类风湿关节炎患者的血液与关节滑膜组织中，呈现出与其他基因明显不同的变化趋势。
药物不应答不是意志问题
郑成洙教授表示：「本研究是首个尝试从系统整体视角，而非停留在单个基因或细胞层面，去理解难治性风湿性疾病患者问题的研究。研究在于指出：在难治性风湿性疾病中，单一通路靶向治疗为何会遭遇瓶颈，并提出同时调控多条轴的治疗策略之必要性，这一点具有意义。」
目前，该模型仍处于通过计算机模拟与公开基因数据验证的阶段，尚需用随访真实患者的临床数据进一步确认。
郑教授也已规划下一步：将利用「多组学（multi-omics）」数据进一步验证模型，即同时分析基因、蛋白质、代谢物等多个层级的生物信息。
他表示：「未来若能筛选治疗不应答的类风湿关节炎患者，并通过长期临床与多组学数据验证模型，就有望识别每位患者究竟由哪条生物学轴主导治疗不应答，从而实现同时考虑多条轴的精准个体化治疗。」
现在我该确认什么
精准个体化治疗真正进入诊室仍需要时间。
但当下也有可以立即自查的部分：如果已经尝试过2种以上作用机制不同的生物制剂或靶向治疗药物，症状仍未充分缓解，就有必要与主治医生重新确认自己是否属于前述「难治性（D2T）」范畴。
症状与检查结果「各走各的」也值得留意：例如血液炎症指标改善了，但疼痛与疲劳依旧；或相反，疼痛减轻了，但炎症指标仍未下降。这可能并非再加一种药就能解决的问题，而是提示需要把睡眠、压力、肠道健康等其他轴也一并纳入评估。
下次就诊时不把这种不一致轻易带过，本身就可能成为更快找到适合自身治疗方案的第一步。
药物不应答，并不意味着患者意志不够或努力不足。研究所揭示的关联在于：机体只是因多个系统的相互作用而稳定停留在某种状态。这一发现为那些困惑「为什么只有我治不好」的患者提供了新的解释，也为下一步治疗策略提供了线索。
