Si el medicamento es el mismo, ¿por qué unas personas mejoran y otras no?
En enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide o el lupus, pese a la llegada sucesiva de nuevos fármacos biológicos y terapias dirigidas, y aunque se prueben varios medicamentos en secuencia, sigue habiendo no pocos pacientes cuyos síntomas no remiten.
Un equipo de investigación de Corea del Sur ha puesto el foco en el porqué. El grupo de los profesores Jung Sung-soo, Jeon Chan-hong y Jung Hye-min, del Servicio de Reumatología del Hospital Bucheon de la Universidad Soonchunhyang, explicó el día 25 que la «resistencia al tratamiento» de las enfermedades reumáticas —cuando no se mejora pese a cambiar de fármaco varias veces— no responde a un problema de una sola vía inflamatoria concreta, sino al resultado de la interacción entre múltiples sistemas del organismo, como el inmunitario, el nervioso y el metabólico. El equipo lo confirmó con un modelo matemático.
El artículo se publicó en el número del 15 de agosto de 《npj Systems Biology and Applications》, editada por la editorial académica internacional Springer Nature.
Si es la misma enfermedad, ¿por qué hay personas a las que el fármaco no les funciona?
Entre los pacientes con artritis reumatoide, hay quienes, aunque prueben varios medicamentos de forma sucesiva, no alcanzan un estado en el que los síntomas prácticamente desaparezcan, es decir, la remisión.
La Alianza Europea de Asociaciones de Reumatología (EULAR, por sus siglas en inglés) definió oficialmente en 2021 a estos pacientes como «artritis reumatoide difícil de tratar (D2T)». Hasta ahora, el tratamiento de las enfermedades reumumáticas ha evolucionado hacia estrategias que bloquean de forma selectiva las citocinas —moléculas señalizadoras que liberan las células inmunitarias— o una vía inflamatoria concreta.
Sin embargo, en la práctica clínica hay pacientes que no encajan bien en ese enfoque. En algunos casos, los marcadores de inflamación en sangre son normales, pero el dolor y la fatiga son extremos; en otros, ocurre lo contrario: los síntomas mejoran, pero los indicadores inflamatorios persisten.
El equipo partió de esa discrepancia. Planteó la hipótesis de que la resistencia al tratamiento no es el fallo de una sola vía específica, sino el resultado de que varios sistemas biológicos actúan conjuntamente y el organismo queda «anclado» en un determinado estado.
En el organismo existen bifurcaciones distintas
El equipo condensó la complejidad del cuerpo humano en tres ejes. ▲Un eje que aborda la mucosa intestinal, el microbioma y el equilibrio inmunitario que impide que el organismo ataque sus propios tejidos. ▲Un eje en el que se entrelazan el sistema nervioso, el tejido adiposo y las células inmunitarias. ▲Un eje que trata el metabolismo celular y la respuesta al estrés. El equipo denominó «marco integrado de tres ejes (3-AIF)» al modelo matemático que integra estos tres ejes y seis variables clave.
Al simular este modelo por ordenador, el estado del organismo no se dividió solo en dos categorías: «salud» y «enfermedad». No había un único lugar en el que el cuerpo pudiera asentarse: desde un estado completamente sano, pasando por un estado con síntomas mínimos pero sin curación completa, hasta un estado en el que la enfermedad progresa de forma activa o uno en el que el tratamiento funciona mal.
En una montaña hay varios valles. Igual que el lugar donde se detiene una bola depende del valle en el que caiga, incluso pacientes con el mismo diagnóstico se asentaban en valles distintos según su base genética, el entorno y la evolución previa de la enfermedad. La respuesta al tratamiento también se dividía de forma igual de marcada.
¿Por qué un organismo que ya ha cruzado el umbral no logra volver atrás?
Cuando el estímulo superaba cierto nivel, el organismo pasaba de un estado saludable a uno de enfermedad; y si el estímulo se intensificaba aún más, se desplazaba hasta un estado en el que el tratamiento funcionaba mal.
El problema viene después. Una vez que el organismo había pasado al estado de enfermedad, reducir únicamente el estímulo que la desencadenó inicialmente no bastaba para regresar con facilidad al estado saludable anterior.
El equipo llamó a este fenómeno «histéresis». Significa que la dirección en la que la enfermedad se agrava y la dirección en la que se revierte no son la misma. En consecuencia, el modelo muestra matemáticamente la necesidad de diagnosticar y tratar de forma temprana, antes de cruzar ese umbral.
Hay otro punto especialmente llamativo. De las seis variables introducidas en el modelo, las tres principales que más determinaban el estado de la enfermedad se concentraban en el eje de sistema nervioso–tejido adiposo–células inmunitarias. Entre ellas, el nervio vago era clave. Este nervio, que conecta el cerebro con los órganos internos, contribuye a reducir la inflamación a través del sistema nervioso parasimpático. Esa función se señaló como la variable más importante de todo el modelo. El resultado también encaja con la tendencia terapéutica más reciente, que aborda conjuntamente el sistema nervioso y el inmunitario.
El equipo verificó estos resultados de dos maneras.
Primero, repitió la simulación retirando uno a uno los tres ejes. Entonces, los múltiples estados estables y la histéresis solo aparecían cuando los tres ejes estaban entrelazados. Si se eliminaba siquiera uno, desaparecía ese patrón complejo.
Después, comprobó si coincidía con datos reales de pacientes. Analizó seis conjuntos de datos genéticos públicos de cinco enfermedades autoinmunes: artritis reumatoide, lupus, espondilitis anquilosante, dermatomiositis y esclerosis sistémica. Como resultado, los genes que el modelo había predicho mostraron un comportamiento claramente distinto al de otros genes en la sangre y en el tejido sinovial articular de pacientes con artritis reumatoide.
Que el fármaco no funcione no es un problema de voluntad
El profesor Jung Sung-soo explicó: «Este estudio es el primero que intenta comprender el problema de los pacientes con enfermedades reumáticas difíciles de tratar desde la perspectiva del sistema completo, más allá del nivel de genes o células individuales. Es significativo porque plantea por qué la terapia dirigida a una sola vía alcanza sus límites en las enfermedades reumáticas difíciles de tratar y porque sugiere la necesidad de estrategias terapéuticas que regulen simultáneamente varios ejes».
Este modelo se encuentra en una fase validada mediante simulaciones por ordenador y datos genéticos públicos; aún queda por confirmarlo con datos clínicos de seguimiento de pacientes reales.
El profesor Jung ya perfila el siguiente paso. Su plan es validar el modelo utilizando también datos de «multi-ómicas», que analizan de forma conjunta múltiples capas de información biológica, como genes, proteínas y metabolitos.
Y añadió: «Si en el futuro seleccionamos pacientes con artritis reumatoide resistente al tratamiento y validamos el modelo con datos clínicos y multi-ómicos a largo plazo, esperamos poder identificar qué eje biológico lidera la resistencia al tratamiento en cada paciente y hacer posible un tratamiento de precisión personalizado que tenga en cuenta varios ejes a la vez».
¿Qué debería comprobar yo ahora?
Para que el tratamiento de precisión personalizado llegue a la consulta todavía hace falta tiempo.
Pero hay aspectos que se pueden revisar desde ya. Si se han probado dos o más fármacos biológicos o terapias dirigidas con mecanismos distintos y aun así los síntomas no han remitido lo suficiente, conviene volver a comprobar con el médico responsable si se encaja en la categoría de «difícil de tratar (D2T)» mencionada antes.
También merece atención la sensación de que los síntomas y los resultados de las pruebas van por separado: cuando los marcadores de inflamación en sangre mejoran, pero el dolor y la fatiga siguen igual; o, al contrario, cuando el dolor disminuye, pero los niveles de inflamación permanecen. Esto puede ser una señal de que, más que añadir otro medicamento, hay que revisar también otros ejes, como el sueño, el estrés o la salud intestinal.
No pasar por alto estas discrepancias en la próxima visita médica puede ser, en sí mismo, el primer paso para adelantar un tratamiento ajustado al propio organismo.
Que el fármaco no funcione no significa que al paciente le faltaran voluntad o esfuerzo. Según este hallazgo, el organismo simplemente se ha asentado en un estado concreto dentro de la interacción de múltiples sistemas. Esta conexión ofrece a quienes se frustraban preguntándose por qué solo ellos no mejoran una nueva explicación y, al mismo tiempo, una pista para la siguiente estrategia terapéutica.
