Riset penyakit Alzheimer selama ini banyak menyoroti beta-amiloid yang menumpuk di otak dan protein tau yang kusut di dalam sel saraf. Namun, dua protein itu saja dinilai belum cukup untuk menjelaskan sepenuhnya bagaimana penyakit Alzheimer berkembang.
Belakangan, petunjuk lain mengemuka. Dalam kondisi normal, protein GRK2 membantu fungsi sel saraf. Akan tetapi, pada otak pasien penyakit Alzheimer, protein ini menggumpal secara tidak normal. Gumpalan tersebut, berdasarkan temuan penelitian, merusak mitokondria—pabrik energi sel. Tim peneliti juga mengidentifikasi kandidat senyawa yang dapat mencegah agregasi itu. Meski belum menjadi obat untuk manusia, temuan ini penting karena menawarkan target baru yang berbeda dari arah terapi Alzheimer yang ada.
Tim riset farmakologi molekuler dari ETH Zurich (Swiss Federal Institute of Technology Zurich) menganalisis jaringan otak pasien penyakit Alzheimer dan model hewan. Mereka melaporkan bahwa protein GRK2 yang termodifikasi menumpuk secara tidak normal dan terlibat dalam patologi Alzheimer. Hasilnya dipublikasikan di jurnal internasional 《Cell Reports Medicine》 edisi 21 April 2026. Studi ini dipimpin oleh tim Ursula Kviteller, profesor farmakologi molekuler di ETH Zurich.
Mengapa protein normal justru merusak sel otak
GRK2 merupakan singkatan dari ‘G protein-coupled receptor kinase 2’. Namanya terdengar rumit, tetapi fungsinya relatif jelas: protein ini mengatur agar sel merespons sinyal dari luar secara tepat. GRK2 bekerja di berbagai jaringan, termasuk jantung dan otak, serta membantu sel beradaptasi terhadap stres dan mempertahankan fungsinya.
Masalah muncul ketika GRK2 kehilangan fungsinya dan menggumpal. Tim peneliti memastikan bahwa pada otak pasien penyakit Alzheimer dan pasien demensia yang diduga Alzheimer, serta pada model hewan Alzheimer, ‘GRK2 terfosforilasi S670’ beragregasi secara tidak normal dalam jumlah besar. S670 merujuk pada posisi tertentu pada protein GRK2. Artinya, ketika GRK2 yang terfosforilasi di lokasi ini tidak diproses dengan baik dan menumpuk seperti gumpalan, kondisi itu dapat berdampak merugikan bagi neuron.
Secara khusus, tim peneliti menilai beta-amiloid—patologi khas Alzheimer—dan protein tau yang terfosforilasi berlebihan dapat memicu agregasi GRK2. Dengan kata lain, dua protein yang sejak lama dianggap bermasalah itu juga dapat merusak GRK2, sehingga memperbesar lingkaran setan penyakit.
Saat mitokondria tersumbat, energi sel otak menurun
Inti studi ini menunjukkan bahwa agregasi GRK2 berujung pada disfungsi mitokondria. Mitokondria adalah organel yang menghasilkan energi yang dibutuhkan sel untuk bertahan hidup, sering disebut ‘pembangkit listrik sel’. Karena neuron otak menggunakan banyak energi, penurunan fungsi mitokondria membuatnya lebih rentan mengalami kerusakan.
Tim peneliti menjelaskan bahwa S670-GRK2 terfosforilasi yang beragregasi menempel pada mitokondria dan mengganggu fungsinya. Dalam proses ini, agregasi TOMM6—protein membran luar mitokondria—juga terpicu. TOMM6 adalah protein yang terlibat dalam proses keluar-masuknya materi ke mitokondria. Jika jalur ini tidak bekerja semestinya, produksi energi menurun dan stres di dalam sel meningkat.
Pada akhirnya, neuron mengalami kerusakan yang lebih besar. Tim peneliti menilai GRK2 yang beragregasi menyebabkan disfungsi mitokondria dan sekaligus memperburuk penumpukan beta-amiloid. Sederhananya, beta-amiloid dan tau membuat GRK2 menggumpal, lalu GRK2 yang menggumpal kembali memperparah beta-amiloid dan gangguan energi sel—menciptakan lingkaran setan.
Kandidat molekul kecil pemutus lingkaran setan
Untuk memutus lingkaran setan ini, tim peneliti merancang sejumlah senyawa molekul kecil dan mengujinya melalui uji sel serta percobaan pada tikus. Di antaranya, kandidat yang paling menonjol efektivitasnya adalah ‘Compound 10’ (Compound 10·CPD10).
Compound 10 bekerja dengan mencegah GRK2 menggumpal menjadi agregat yang merugikan, serta mengarahkan pemulihan GRK2 ke keadaan monomer yang fungsional. Monomer dapat dipahami sebagai unit fungsional individual sebelum protein bergabung menjadi gumpalan. Tim peneliti menilai bahwa jika monomer GRK2 yang fungsional dapat dipulihkan, maka disfungsi mitokondria, penumpukan beta-amiloid, dan kerusakan neuron dapat dikurangi.
Hasil uji hewan juga patut dicermati. Pada tikus model Alzheimer yang diberi Compound 10, kerusakan neuron berkurang, deposisi beta-amiloid menurun, dan masa hidup juga bertambah. Tim peneliti menjelaskan bahwa neurodegenerasi khas yang muncul pada demensia berlangsung lebih lambat. Namun, ini masih hasil tahap praklinis. Ini bukan terapi yang keamanan dan efektivitasnya telah dipastikan pada manusia.
Akankah membuka jalur berbeda dari terapi yang ada
Saat ini, obat Alzheimer yang telah disetujui umumnya menargetkan peredaan gejala atau penghilangan beta-amiloid. Sejumlah terapi menunjukkan kemungkinan memperlambat progres penyakit, tetapi masih jauh dari penyembuhan. Alasannya, Alzheimer merupakan penyakit kompleks dengan berbagai patologi yang saling terkait.
Studi ini menarik karena mengajukan GRK2 sebagai target baru. Pendekatannya bukan menghilangkan beta-amiloid secara langsung, melainkan mengendalikan stres intraseluler dan kerusakan mitokondria yang dipicu beta-amiloid dan tau. Dengan demikian, Alzheimer dipandang bukan sekadar penyakit penumpukan satu protein, melainkan penyakit yang melibatkan keterkaitan agregasi protein, gangguan metabolisme energi, dan kerusakan neuron.
Tim peneliti telah mengajukan paten untuk Compound 10 dan tengah mencari mitra perusahaan agar dapat berlanjut ke pengembangan obat baru. Tantangan berikutnya adalah memastikan apakah mekanisme yang sama juga muncul pada manusia, apakah aman untuk penggunaan jangka panjang, dan apakah ada manfaat tambahan bila digunakan bersama terapi Alzheimer yang sudah ada.
Penyakit Alzheimer memang membuat penderitanya kehilangan ingatan, tetapi titik awalnya bukan sekadar masalah pada satu bagian otak yang mengurusi memori. Penyakit ini berkembang dalam rangkaian kompleks: protein di dalam sel salah melipat, pabrik energi mengalami kerusakan, lalu protein toksik kembali menumpuk. Studi yang menargetkan agregasi GRK2 ini pada dasarnya menemukan titik baru dalam rangkaian tersebut.
