Исследования болезни Альцгеймера до сих пор в основном фокусировались на бета-амилоиде, который накапливается в мозге, и белке тау, который образует клубки внутри нейронов. При этом звучали оценки, что одними лишь этими двумя белками трудно полностью объяснить механизмы прогрессирования болезни Альцгеймера.
Теперь у учёных появился ещё один важный ориентир. Исследование показало: в норме белок GRK2 поддерживает работу нейронов, однако в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера он патологически слипается, а образующиеся агрегаты повреждают митохондрии — «энергетические фабрики» клетки. Авторы также описали кандидатное вещество, способное предотвращать такую агрегацию. Это пока не лекарство для применения у людей, но работа важна тем, что указывает на новую мишень, отличную от направлений существующих препаратов против болезни Альцгеймера.
Группа молекулярной фармакологии Швейцарской высшей технической школы Цюриха (ETH Zurich) проанализировала образцы мозговой ткани пациентов с болезнью Альцгеймера и данные по животным моделям и сообщила, что модифицированный белок GRK2 аномально накапливается и участвует в патологии болезни Альцгеймера. Результаты опубликованы в международном научном журнале 《Cell Reports Medicine》 в выпуске от 21 апреля 2026 года. Исследование возглавила группа Урзулы Квиттерер, профессора молекулярной фармакологии ETH Zurich.
Почему «нормальный» белок начинает вредить клеткам мозга
GRK2 — это сокращение от «G-белок-связанная рецепторная киназа 2». Название сложное, но функция относительно понятна: это белок, который регулирует способность клетки адекватно реагировать на внешние сигналы. Он работает в разных тканях, включая сердце и мозг, помогая клеткам адаптироваться к стрессу и сохранять функции.
Проблемы начинаются, когда GRK2 утрачивает нормальную функцию и начинает агрегировать. Команда подтвердила, что в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера и у пациентов с деменцией при подозрении на болезнь Альцгеймера, а также в животных моделях болезни Альцгеймера «S670-фосфорилированный GRK2» аномально сильно агрегирует. S670 обозначает конкретную позицию в белке GRK2. Это означает, что фосфорилированный в этой точке GRK2 не утилизируется должным образом и накапливается в виде комков, что может вредить нейронам.
В частности, исследователи пришли к выводу, что бета-амилоид и гиперфосфорилированный белок тау — ключевые патологические признаки болезни Альцгеймера — способны запускать агрегацию GRK2. Иными словами, два белка, которые уже давно считаются проблемными, могут дополнительно выводить из строя GRK2 и тем самым усиливать порочный круг заболевания.
Сбой митохондрий снижает энергообеспечение нейронов
Ключевой вывод работы в том, что агрегация GRK2 приводит к митохондриальной дисфункции. Митохондрии — органеллы, производящие энергию, необходимую клетке для жизни; их часто называют «электростанциями клетки». Нейроны мозга потребляют много энергии, поэтому при ухудшении работы митохондрий они становятся более уязвимыми к повреждениям.
Как отмечают авторы, агрегированный фосфорилированный S670-GRK2 прикрепляется к митохондриям и мешает их работе. В ходе этого процесса также индуцировалась агрегация TOMM6 — белка наружной мембраны митохондрий. TOMM6 участвует в переносе веществ в митохондрии и из них. Если этот «канал» работает неправильно, выработка энергии снижается, а внутриклеточный стресс усиливается.
В итоге нейроны получают ещё более серьёзные повреждения. Команда считает, что агрегированный GRK2 вызывает митохондриальную дисфункцию и одновременно усугубляет накопление бета-амилоида. Проще говоря, бета-амилоид и тау заставляют GRK2 слипаться, а слипшийся GRK2, в свою очередь, усиливает и накопление бета-амилоида, и энергетические нарушения в клетке — формируется порочный круг.
Маломолекулярный кандидат, разрывающий порочный круг
Чтобы разорвать этот порочный круг, исследователи спроектировали ряд малых молекул и проверили их в экспериментах на клетках и мышах. Наиболее выраженный эффект показал кандидат под названием «компаунд 10» (Compound 10·CPD10).
Компаунд 10 препятствовал тому, чтобы GRK2 слипался в вредные агрегаты, и действовал в направлении восстановления мономерного состояния, в котором GRK2 способен функционировать. Мономер можно понимать как отдельную функциональную единицу белка до того, как он соберётся в агрегаты. Исследователи полагают, что восстановление функционального мономера GRK2 может уменьшить митохондриальную дисфункцию, накопление бета-амилоида и повреждение нейронов.
Результаты на животных также заслуживают внимания. У модельных мышей с болезнью Альцгеймера, которым вводили компаунд 10, уменьшались повреждения нейронов, снижались отложения бета-амилоида, а также увеличивалась продолжительность жизни. Команда пояснила, что типичная для деменции нейродегенерация прогрессировала медленнее. Однако это всё ещё результаты доклинического этапа: речь не идёт о препарате, безопасность и эффективность которого подтверждены у людей.
Откроет ли это путь, отличный от существующих препаратов
Одобренные сегодня препараты для лечения болезни Альцгеймера в основном направлены на облегчение симптомов или на удаление бета-амилоида. Некоторые средства показали потенциал замедлять прогрессирование болезни, но до излечения далеко — потому что болезнь Альцгеймера представляет собой сложное заболевание, в котором переплетены несколько патологических процессов.
Интерес этой работы в том, что она предлагает новую мишень — GRK2. Это не подход, при котором бета-амилоид устраняют напрямую; вместо этого предлагается регулировать внутриклеточный стресс и повреждение митохондрий, которые запускают бета-амилоид и тау. Болезнь Альцгеймера рассматривается не как заболевание, сводящееся к накоплению одного белка, а как состояние, где взаимосвязаны агрегация белков, нарушения энергетического обмена и повреждение нейронов.
Команда подала патентную заявку на компаунд 10 и ищет корпоративных партнёров, чтобы в дальнейшем перейти к разработке нового препарата. Следующий ключевой вопрос — проявится ли тот же эффект у людей, будет ли средство безопасным при длительном применении и даст ли оно дополнительную пользу при совместном использовании с существующими препаратами против болезни Альцгеймера.
Болезнь Альцгеймера лишает человека памяти, но её отправная точка — не просто проблема одного участка мозга, отвечающего за память. Болезнь развивается в сложной цепи, где белки внутри клетки неправильно сворачиваются, «энергетическая фабрика» выходит из строя, а токсичные белки снова накапливаются. Исследование, нацеленное на агрегацию GRK2, фактически выявило новую точку в этой цепи.
