La recherche sur la maladie d’Alzheimer s’est longtemps concentrée sur la bêta-amyloïde, qui s’accumule dans le cerveau, et sur la protéine tau, qui forme des enchevêtrements à l’intérieur des neurones. Mais ces deux protéines, à elles seules, peinent à rendre compte de toute la dynamique de progression de la maladie.
Une nouvelle piste se dessine. D’après une étude, la protéine GRK2 — qui contribue normalement au bon fonctionnement des neurones — s’agrège de manière anormale dans le cerveau de patients atteints d’Alzheimer. Ces amas endommagent les mitochondries, les « centrales énergétiques » de la cellule. Les chercheurs ont aussi identifié des molécules candidates susceptibles d’empêcher cette agrégation. Il ne s’agit pas, à ce stade, d’un traitement utilisable chez l’humain, mais ces résultats ouvrent une cible thérapeutique différente de celles des approches actuelles contre la maladie d’Alzheimer.
L’équipe de pharmacologie moléculaire de l’École polytechnique fédérale de Zurich (ETH Zurich) a analysé des tissus cérébraux de patients atteints d’Alzheimer, ainsi que des modèles animaux. Elle conclut qu’une forme modifiée de la protéine GRK2 s’accumule de façon anormale et contribue à la pathologie de la maladie. Les résultats ont été publiés dans la revue internationale 《Cell Reports Medicine》, dans son édition du 21 avril 2026. L’étude a été menée sous la direction de l’équipe d’Urszula Kbiterer, professeure de pharmacologie moléculaire à l’ETH Zurich.
Pourquoi une protéine normale finit-elle par nuire aux cellules cérébrales ?
GRK2 est l’abréviation de « G protein-coupled receptor kinase 2 ». Le nom est complexe, mais sa fonction est relativement claire : cette protéine régule la capacité des cellules à répondre de manière appropriée aux signaux externes. Présente dans divers tissus, dont le cœur et le cerveau, elle aide les cellules à s’adapter au stress et à maintenir leurs fonctions.
Le problème apparaît lorsque GRK2 perd sa fonction et s’agrège. L’équipe a observé que la « GRK2 phosphorylée en S670 » s’agrégeait de façon particulièrement marquée dans le cerveau de patients atteints d’Alzheimer et de patients présentant une démence suspectée d’être liée à Alzheimer, ainsi que dans des modèles animaux de la maladie. S670 désigne un site spécifique de la protéine GRK2. Autrement dit, si la GRK2 phosphorylée à cet endroit n’est pas correctement éliminée et s’accumule sous forme d’amas, elle peut devenir délétère pour les neurones.
Les chercheurs estiment notamment que la bêta-amyloïde, l’une des lésions emblématiques d’Alzheimer, et la protéine tau hyperphosphorylée peuvent déclencher l’agrégation de GRK2. En d’autres termes, ces deux protéines déjà identifiées comme problématiques pourraient aussi altérer GRK2 et renforcer le cercle vicieux de la maladie.
Quand les mitochondries se grippent, l’énergie des cellules cérébrales chute
Le cœur de l’étude tient au lien entre l’agrégation de GRK2 et le dysfonctionnement mitochondrial. Les mitochondries sont les organites qui produisent l’énergie indispensable à la survie des cellules, souvent décrites comme les « centrales électriques » de la cellule. Les neurones consommant beaucoup d’énergie, une baisse de la fonction mitochondriale les rend plus vulnérables aux dommages.
L’équipe explique que la S670-GRK2 phosphorylée, une fois agrégée, se fixe aux mitochondries et en perturbe le fonctionnement. Dans ce processus, l’agrégation de TOMM6, une protéine de la membrane externe mitochondriale, est également induite. TOMM6 intervient dans le passage des substances entrant et sortant des mitochondries. Si ce canal fonctionne mal, la production d’énergie diminue et le stress intracellulaire augmente.
Au final, les neurones subissent des dommages plus importants. Les chercheurs estiment que l’agrégation de GRK2 provoque un dysfonctionnement mitochondrial et aggrave aussi l’accumulation de bêta-amyloïde. Autrement dit, la bêta-amyloïde et tau favorisent l’agrégation de GRK2, et la GRK2 agrégée, en retour, accentue l’accumulation de bêta-amyloïde et les troubles énergétiques cellulaires : un cercle vicieux s’installe.
Un candidat de petite molécule pour rompre le cercle vicieux
Pour tenter d’interrompre ce cercle vicieux, l’équipe a conçu plusieurs petites molécules, puis les a évaluées dans des expériences sur cellules et sur souris. Parmi elles, la candidate la plus efficace s’est révélée être « Compound 10 » (Compound 10 · CPD10).
Compound 10 a empêché GRK2 de s’agréger en amas délétères et a favorisé le retour de GRK2 à un état monomérique fonctionnel. Le monomère peut être compris comme l’unité fonctionnelle individuelle de la protéine avant son assemblage en agrégats. Les chercheurs estiment que restaurer des monomères fonctionnels de GRK2 pourrait réduire le dysfonctionnement mitochondrial, l’accumulation de bêta-amyloïde et les lésions neuronales.
Les résultats chez l’animal sont également mis en avant. Chez des souris modèles de la maladie d’Alzheimer ayant reçu Compound 10, les lésions neuronales ont diminué, les dépôts de bêta-amyloïde ont reculé et la durée de survie a augmenté. L’équipe indique que la neurodégénérescence typique observée dans la démence progressait plus lentement. Ces données restent toutefois précliniques : il ne s’agit pas d’un traitement dont la sécurité et l’efficacité ont été confirmées chez l’humain.
Vers une voie différente des traitements existants ?
Les traitements actuellement approuvés contre la maladie d’Alzheimer visent principalement à atténuer les symptômes ou à éliminer la bêta-amyloïde. Certains ont montré un potentiel pour ralentir la progression de la maladie, mais ils restent loin d’une guérison. La maladie d’Alzheimer demeure en effet une affection complexe, où plusieurs mécanismes pathologiques s’entremêlent.
Ce qui distingue cette étude, c’est la cible proposée : GRK2. L’objectif n’est pas d’éliminer directement la bêta-amyloïde, mais d’adopter une approche visant à moduler le stress intracellulaire et les dommages mitochondriaux induits par la bêta-amyloïde et tau. La maladie d’Alzheimer est ainsi envisagée non comme une simple maladie d’accumulation d’une protéine, mais comme une affection où s’articulent agrégation protéique, troubles du métabolisme énergétique et lésions neuronales.
L’équipe a déposé une demande de brevet sur Compound 10 et cherche des partenaires industriels afin de poursuivre le développement d’un nouveau médicament. Les prochaines étapes consisteront à vérifier si le même mécanisme s’observe chez l’humain, si l’administration au long cours reste sûre, et si l’association avec les traitements existants contre Alzheimer apporte un bénéfice supplémentaire.
La maladie d’Alzheimer fait perdre la mémoire, mais son point de départ ne se réduit pas à un problème d’une seule région cérébrale chargée de la mémoire. Elle progresse au sein d’une boucle complexe : des protéines se replient mal dans la cellule, la centrale énergétique tombe en panne, puis des protéines toxiques s’accumulent à nouveau. En ciblant l’agrégation de GRK2, cette étude a, en quelque sorte, identifié un nouveau maillon de cette chaîne.
