La investigación sobre la enfermedad de Alzheimer se ha centrado hasta ahora en el beta-amiloide que se acumula en el cerebro y en la proteína tau que se enreda dentro de las neuronas. Sin embargo, desde hace tiempo se apunta a que estas dos proteínas, por sí solas, no bastan para explicar por completo cómo progresa la enfermedad.
En los últimos trabajos ha cobrado fuerza otra pista. En condiciones normales, la proteína GRK2 contribuye al buen funcionamiento neuronal, pero en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer se agrupa de forma anómala y esos agregados dañan las mitocondrias —la fábrica de energía de la célula—, según los resultados del estudio. El equipo también identificó compuestos candidatos para impedir esa agregación. Aún no se trata de un fármaco utilizable en humanos, pero el hallazgo abre una posible diana distinta de la que persiguen los tratamientos actuales contra el Alzheimer.
El equipo de investigación en farmacología molecular de la Escuela Politécnica Federal de Zúrich (ETH Zurich), en Suiza, analizó tejido cerebral de pacientes con enfermedad de Alzheimer y modelos animales, y publicó en la revista internacional 《Cell Reports Medicine》, en su edición del 21 de abril de 2026, que la proteína GRK2 modificada se acumula de manera anómala y participa en la patología del Alzheimer. El estudio estuvo liderado por el grupo de Ursula Kviteller, profesora de farmacología molecular en la ETH Zurich.
Por qué una proteína normal acaba dañando las células cerebrales
GRK2 son las siglas de ‘G protein-coupled receptor kinase 2’ (quinasa 2 del receptor acoplado a proteína G). El nombre es complejo, pero su función es relativamente clara: es una proteína que regula para que la célula responda adecuadamente a señales externas. Actúa en diversos tejidos, incluido el corazón y el cerebro, y ayuda a que las células se adapten al estrés y mantengan su función.
El problema aparece cuando GRK2 pierde su función y se agrupa. El equipo confirmó que la ‘GRK2 fosforilada en S670’ se encontraba agregada de forma anormal y en grandes cantidades en el cerebro de pacientes con enfermedad de Alzheimer y de pacientes con demencia con sospecha de Alzheimer, así como en modelos animales de Alzheimer. S670 se refiere a una posición específica dentro de la proteína GRK2. Esto significa que, si la GRK2 fosforilada en ese punto no se procesa correctamente y se acumula como un agregado, puede actuar de forma perjudicial para las neuronas.
En particular, el equipo comprobó que el beta-amiloide —patología característica del Alzheimer— y la proteína tau hiperfosforilada pueden inducir la agregación de GRK2. Es decir, dos proteínas ya señaladas como problemáticas podrían también deteriorar GRK2 y amplificar el círculo vicioso de la enfermedad.
Cuando se bloquean las mitocondrias, baja la energía de las neuronas
El núcleo del estudio es que la agregación de GRK2 conduce a disfunción mitocondrial. Las mitocondrias son los orgánulos que producen la energía necesaria para la vida celular; a menudo se las llama ‘las centrales eléctricas de la célula’. Como las neuronas del cerebro consumen mucha energía, cuando la función mitocondrial cae se vuelven más vulnerables al daño.
El equipo explicó que la S670-GRK2 fosforilada y agregada se adhiere a las mitocondrias e interfiere en su función. En este proceso también se indujo la agregación de TOMM6, una proteína de la membrana externa mitocondrial. TOMM6 participa en el proceso por el que las sustancias entran y salen de la mitocondria. Si ese canal no funciona correctamente, disminuye la producción de energía y aumenta el estrés intracelular.
En consecuencia, las neuronas sufren un daño mayor. El equipo sostuvo que la GRK2 agregada provoca disfunción mitocondrial y también agrava la acumulación de beta-amiloide. En otras palabras, el beta-amiloide y la tau favorecen que GRK2 se agregue y, a su vez, la GRK2 agregada incrementa el beta-amiloide y el deterioro energético celular, creando un círculo vicioso.
Un candidato de molécula pequeña para romper el círculo vicioso
Para romper ese círculo vicioso, el equipo diseñó varias moléculas pequeñas y las validó en experimentos con células y ratones. Entre ellas, el candidato con el efecto más destacado fue ‘Compound 10’ (Compound 10·CPD10).
Compound 10 actuó impidiendo que GRK2 se agrupara en agregados dañinos y favoreciendo la recuperación del estado monomérico en el que GRK2 puede funcionar. El monómero puede entenderse como la unidad funcional individual de la proteína antes de que se agrupe en agregados. El equipo consideró que, si se restaura el monómero funcional de GRK2, se pueden reducir la disfunción mitocondrial, la acumulación de beta-amiloide y el daño neuronal.
Los resultados en animales también llaman la atención. En ratones modelo de Alzheimer a los que se administró Compound 10, disminuyó el daño neuronal, se redujo el depósito de beta-amiloide y aumentó el tiempo de supervivencia. El equipo explicó que la neurodegeneración típica que aparece en la demencia progresó más lentamente. No obstante, se trata todavía de resultados en fase preclínica. No es un tratamiento cuya seguridad y eficacia se hayan confirmado en humanos.
¿Abrirá un camino distinto al de los tratamientos actuales?
Los tratamientos actualmente aprobados para la enfermedad de Alzheimer se orientan principalmente a aliviar síntomas o a eliminar el beta-amiloide. Algunos fármacos han mostrado la posibilidad de ralentizar la progresión, pero están lejos de una curación. Esto se debe a que el Alzheimer es una enfermedad compleja en la que se entrelazan múltiples patologías.
Lo interesante de este estudio es que propone una nueva diana: GRK2. No se trata de eliminar directamente el beta-amiloide, sino de un enfoque para modular el estrés intracelular y el daño mitocondrial inducidos por el beta-amiloide y la tau. El trabajo entiende el Alzheimer no como una enfermedad de acumulación de una sola proteína, sino como un trastorno en el que se acoplan la agregación proteica, la alteración del metabolismo energético y el daño neuronal.
El equipo ha solicitado una patente sobre Compound 10 y busca socios empresariales para que pueda derivar en el desarrollo de un nuevo fármaco. A partir de ahora, la clave será comprobar si el mismo efecto aparece también en humanos, si es seguro incluso con administración prolongada y si aporta beneficios adicionales cuando se usa junto con tratamientos existentes para el Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer hace perder la memoria, pero su punto de partida no es simplemente un problema en una única región cerebral encargada de la memoria. Progresa dentro de un entramado complejo en el que las proteínas intracelulares se pliegan mal, falla la fábrica de energía y vuelven a acumularse proteínas tóxicas. Este estudio, centrado en la agregación de GRK2, equivale a haber encontrado un nuevo punto dentro de ese circuito.
