Trong nhiều năm, nghiên cứu về bệnh Alzheimer chủ yếu tập trung vào beta-amyloid tích tụ trong não và protein tau bị rối loạn trong tế bào thần kinh. Tuy nhiên, chỉ hai loại protein này vẫn khó giải thích đầy đủ cơ chế bệnh Alzheimer tiến triển.
Gần đây, các nhà khoa học ghi nhận thêm một manh mối. Kết quả nghiên cứu cho thấy ở trạng thái bình thường, protein GRK2 hỗ trợ chức năng tế bào thần kinh. Nhưng trong não bệnh nhân Alzheimer, protein này lại kết tụ bất thường; các khối kết tụ có thể làm hư hại ty thể — “nhà máy năng lượng” của tế bào. Nhóm nghiên cứu cũng xác định các chất ứng viên có thể ngăn hiện tượng kết tụ này. Dù chưa phải thuốc điều trị dùng cho người, phát hiện mở ra một mục tiêu mới, khác hướng với các thuốc Alzheimer hiện có.
Nhóm dược lý phân tử thuộc Viện Công nghệ Liên bang Zurich (ETH Zurich, Thụy Sĩ) phân tích mô não bệnh nhân Alzheimer và mô hình động vật. Từ đó, nhóm cho thấy protein GRK2 bị biến đổi có xu hướng tích tụ bất thường và tham gia vào bệnh lý Alzheimer. Kết quả được công bố trên tạp chí quốc tế 《Cell Reports Medicine》 số ra ngày 21-04-2026. Nghiên cứu do nhóm của GS dược lý phân tử Ursula Kviteller tại ETH Zurich dẫn dắt.
Vì sao protein “bình thường” lại gây hại cho tế bào não?
GRK2 là viết tắt của “G protein-coupled receptor kinase 2”. Tên gọi có vẻ phức tạp, nhưng vai trò tương đối rõ ràng: đây là protein điều hòa giúp tế bào phản ứng phù hợp với các tín hiệu từ bên ngoài. GRK2 hoạt động ở nhiều mô, bao gồm tim và não, giúp tế bào thích nghi với stress và duy trì chức năng.
Vấn đề xuất hiện khi GRK2 mất chức năng và kết tụ. Nhóm nghiên cứu xác nhận rằng trong não bệnh nhân Alzheimer, bệnh nhân sa sút trí tuệ nghi ngờ Alzheimer, cũng như trong mô hình động vật Alzheimer, “GRK2 phosphoryl hóa tại S670” kết tụ bất thường với số lượng lớn. S670 là vị trí cụ thể trên protein GRK2. Điều này có nghĩa: nếu GRK2 được phosphoryl hóa ở vị trí này không được xử lý đúng cách và tích tụ thành khối, nó có thể gây hại cho tế bào thần kinh.
Đáng chú ý, nhóm nghiên cứu phân tích rằng beta-amyloid — bệnh lý điển hình của Alzheimer — và protein tau tăng phosphoryl hóa có thể kích hoạt hiện tượng kết tụ GRK2. Nói cách khác, hai protein vốn được xem là “thủ phạm” còn có thể làm rối loạn GRK2, từ đó làm nặng thêm vòng xoáy bệnh lý.
Ty thể bị “tắc”, năng lượng của tế bào não suy giảm
Điểm then chốt của nghiên cứu này là: kết tụ GRK2 dẫn đến rối loạn chức năng ty thể. Ty thể là bào quan tạo ra năng lượng cần thiết cho sự sống của tế bào, thường được gọi là “nhà máy điện của tế bào”. Tế bào thần kinh não tiêu thụ nhiều năng lượng, nên khi chức năng ty thể suy giảm, chúng dễ bị tổn thương hơn.
Nhóm nghiên cứu giải thích rằng S670-GRK2 đã phosphoryl hóa và bị kết tụ sẽ bám vào ty thể, cản trở chức năng của bào quan này. Trong quá trình đó, hiện tượng kết tụ của TOMM6 — một protein ở màng ngoài ty thể — cũng bị kích hoạt. TOMM6 tham gia vào quá trình vận chuyển vật chất ra vào ty thể. Khi “cổng” này không hoạt động đúng, sản xuất năng lượng giảm và stress nội bào tăng lên.
Cuối cùng, tế bào thần kinh chịu tổn thương lớn hơn. Nhóm nghiên cứu cho rằng GRK2 bị kết tụ gây rối loạn chức năng ty thể và còn làm nặng thêm sự tích tụ beta-amyloid. Nói đơn giản, beta-amyloid và tau khiến GRK2 kết tụ; còn GRK2 đã kết tụ lại tiếp tục làm tăng beta-amyloid và rối loạn năng lượng tế bào, tạo thành một vòng luẩn quẩn.
Ứng viên phân tử nhỏ giúp cắt đứt vòng luẩn quẩn
Để cắt đứt vòng luẩn quẩn này, nhóm nghiên cứu đã thiết kế nhiều chất phân tử nhỏ và kiểm chứng trên tế bào cũng như thí nghiệm trên chuột. Trong số đó, ứng viên cho hiệu quả nổi bật nhất là “Compound 10” (Compound 10·CPD10).
Compound 10 có tác dụng ngăn GRK2 kết tụ thành các khối gây hại, đồng thời giúp GRK2 phục hồi về trạng thái đơn phân có thể hoạt động. Có thể hiểu đơn phân là đơn vị chức năng riêng lẻ của protein trước khi nó kết tụ thành khối. Nhóm nghiên cứu cho rằng nếu “hồi sinh” được GRK2 đơn phân có chức năng, có thể giảm rối loạn chức năng ty thể, giảm tích tụ beta-amyloid và giảm tổn thương tế bào thần kinh.
Kết quả thí nghiệm trên động vật cũng đáng chú ý. Ở chuột mô hình Alzheimer được dùng Compound 10, tổn thương tế bào thần kinh giảm, lắng đọng beta-amyloid giảm và thời gian sống cũng tăng lên. Nhóm nghiên cứu cho biết quá trình thoái hóa tế bào thần kinh điển hình trong sa sút trí tuệ diễn tiến chậm hơn. Tuy nhiên, đây mới là kết quả ở giai đoạn tiền lâm sàng. Chưa có thuốc điều trị nào được xác nhận an toàn và hiệu quả trên người.
Mở ra hướng đi khác với các thuốc hiện có?
Các thuốc Alzheimer đã được phê duyệt hiện nay chủ yếu nhằm giảm triệu chứng hoặc nhắm đến việc loại bỏ beta-amyloid. Một số thuốc cho thấy khả năng làm chậm tiến triển bệnh, nhưng vẫn còn xa mới đạt đến chữa khỏi. Nguyên nhân là Alzheimer là bệnh phức tạp, đan xen nhiều cơ chế bệnh lý.
Nghiên cứu này đáng quan tâm vì đề xuất một mục tiêu mới là GRK2. Thay vì trực tiếp loại bỏ beta-amyloid, cách tiếp cận này điều chỉnh stress nội bào và tổn thương ty thể do beta-amyloid và tau gây ra. Nhóm nghiên cứu nhìn Alzheimer không chỉ là bệnh tích tụ một loại protein, mà là bệnh trong đó kết tụ protein, rối loạn chuyển hóa năng lượng và tổn thương tế bào thần kinh liên kết chặt chẽ với nhau.
Nhóm nghiên cứu đã nộp đơn xin bằng sáng chế cho Compound 10 và đang tìm đối tác doanh nghiệp để có thể phát triển thành thuốc mới trong tương lai. Các câu hỏi then chốt sắp tới là: liệu tác dụng tương tự có xuất hiện ở người hay không, dùng dài hạn có an toàn không, và khi phối hợp với các thuốc Alzheimer hiện có có mang lại lợi ích bổ sung hay không.
Alzheimer là căn bệnh khiến người bệnh mất trí nhớ, nhưng điểm khởi phát không đơn thuần là vấn đề của một vùng não phụ trách trí nhớ. Bệnh tiến triển trong một vòng liên kết phức tạp: protein trong tế bào gấp cuộn sai, “nhà máy năng lượng” bị trục trặc, rồi các protein độc lại tiếp tục tích tụ. Nghiên cứu nhắm vào kết tụ GRK2 lần này có thể xem là đã tìm ra một mắt xích mới trong vòng liên kết đó.
