アルツハイマー病の研究はこれまで、脳に蓄積するベータアミロイドと、神経細胞内で絡み合うタウタンパク質に主な焦点が置かれてきました。ただ、この2つだけでアルツハイマー病の進行をすべて説明するのは難しい、という指摘もあります。
そうした中、別の手がかりが示されました。通常は神経細胞の機能を支えるGRK2タンパク質が、アルツハイマー病患者の脳では異常に凝集し、その塊が細胞のエネルギー工場であるミトコンドリアを損なうという内容です。研究チームは、こうした凝集を防ぐ候補物質も見いだしました。現時点ではヒトに用いる治療薬ではありませんが、既存のアルツハイマー病治療薬とは異なる方向性の標的を示した点が特徴です。
スイスのチューリヒ連邦工科大学（ETH Zurich）分子薬理学研究チームは、アルツハイマー病患者の脳組織と動物モデルを解析し、修飾されたGRK2タンパク質が異常に蓄積してアルツハイマー病の病理に関与するとの研究結果を、国際学術誌《Cell Reports Medicine》の2026年4月21日号に発表しました。研究は、ETHチューリヒの分子薬理学教授、ウルズラ・クビテラー氏の研究チームが主導しました。
正常タンパク質はなぜ脳細胞を傷つけるのか
GRK2は「Gタンパク質共役受容体キナーゼ2」の略称です。名称は難解ですが、役割は比較的明確です。細胞が外部シグナルに適切に反応できるよう調節するタンパク質で、心臓や脳を含む複数の組織で働きます。細胞がストレスに適応し、機能を維持できるよう支える存在です。
問題は、GRK2が本来の機能を失って凝集するときに起きます。研究チームは、アルツハイマー病患者およびアルツハイマー病が疑われる認知症患者の脳、アルツハイマー病動物モデルで、「S670リン酸化GRK2」が異常に多く凝集していることを確認しました。S670はGRK2タンパク質の特定部位を指します。この部位がリン酸化されたGRK2が適切に処理されず、塊のように蓄積すると、神経細胞に有害に作用し得ることを示します。
さらに研究チームは、アルツハイマー病の代表的病理であるベータアミロイドと過リン酸化タウタンパク質が、GRK2凝集を引き起こし得ると解析しました。従来から問題視されてきた2つのタンパク質がGRK2にも影響し、病態の悪循環を増幅させ得るということです。
ミトコンドリアが詰まると脳細胞のエネルギーが低下
今回の研究の核心は、GRK2凝集がミトコンドリア機能障害につながる点です。ミトコンドリアは、細胞が生きるために必要なエネルギーを産生する小器官で、一般に「細胞の発電所」と呼ばれます。脳の神経細胞はエネルギー消費が大きく、ミトコンドリア機能が低下すると損傷を受けやすくなります。
研究チームは、凝集したリン酸化S670-GRK2がミトコンドリアに付着して機能を妨げると説明しました。この過程で、ミトコンドリア外膜タンパク質であるTOMM6の凝集も誘発されました。TOMM6は、ミトコンドリアへの物質の出入りに関与するタンパク質です。この通路が正常に働かないと、エネルギー産生が低下し、細胞内ストレスが増大します。
その結果、神経細胞はより大きな損傷を受けます。研究チームは、凝集したGRK2がミトコンドリア機能障害を引き起こし、ベータアミロイドの蓄積も悪化させるとみました。言い換えれば、ベータアミロイドとタウがGRK2を凝集させ、凝集したGRK2が再びベータアミロイドと細胞エネルギー障害を増幅させる悪循環が形成されるということです。
悪循環を断つ低分子候補
研究チームは、この悪循環を断ち切るため、複数の低分子化合物を設計し、細胞およびマウス実験で検証しました。その中で最も効果が際立った候補が「コンパウンド10」（Compound 10・CPD10）です。
コンパウンド10は、GRK2が有害な塊として凝集するのを防ぎ、GRK2が機能できる単量体状態を回復させる方向に作用しました。単量体は、タンパク質が塊として凝集する前の個別の機能単位と理解すればよいでしょう。研究チームは、機能性GRK2単量体を回復させれば、ミトコンドリア機能障害、ベータアミロイド蓄積、神経細胞損傷を減らせるとみました。
動物実験の結果も注目されます。コンパウンド10を投与したアルツハイマー病モデルマウスでは、神経細胞損傷が減少し、ベータアミロイド沈着が低下し、生存期間も延びました。研究チームは、認知症でみられる典型的な神経細胞の変性が、よりゆっくり進行したと説明しました。ただし、これはまだ前臨床段階の結果です。ヒトで安全性と有効性が確認された治療薬ではありません。
既存治療薬とは異なる道を開くか
現在承認されているアルツハイマー病治療薬は、主に症状の緩和やベータアミロイド除去を狙います。一部の治療薬は病気の進行を遅らせる可能性を示しましたが、完治には程遠いのが現状です。アルツハイマー病は複数の病理が絡み合う複雑な疾患だからです。
今回の研究のポイントは、GRK2という新たな標的を提示した点にあります。ベータアミロイドを直接除去する方法ではなく、ベータアミロイドとタウが引き起こす細胞内ストレスとミトコンドリア損傷を調節するアプローチです。アルツハイマー病を単一のタンパク質蓄積疾患としてではなく、タンパク質凝集、エネルギー代謝障害、神経細胞損傷が連動する疾患として捉えたものです。
研究チームはコンパウンド10に関する特許を出願しており、今後の新薬開発につなげるため企業パートナーを探しています。今後の焦点は、ヒトでも同様の作用がみられるか、長期投与でも安全か、既存のアルツハイマー病治療薬と併用した際に追加の利益があるかを確認することです。
アルツハイマー病は記憶を失わせる病気ですが、その出発点は単に記憶を担う脳部位の一つの問題ではありません。細胞内タンパク質の誤った折り畳み、エネルギー工場の故障、毒性タンパク質の再蓄積という複雑な連鎖の中で進行します。GRK2凝集を標的とした今回の研究は、その連鎖の新たなポイントを見いだした形です。
