长期以来，阿尔茨海默病研究主要聚焦于大脑中堆积的β-淀粉样蛋白，以及在神经细胞内形成缠结的Tau蛋白。不过，研究界也一直存在疑问：仅凭这两类蛋白，仍难以完整解释阿尔茨海默病的进展机制。
近期，研究人员提出一条新的线索：在正常情况下帮助神经细胞维持功能的GRK2蛋白，在阿尔茨海默病患者大脑中会出现异常聚集。这些团块会损伤作为细胞“能量工厂”的线粒体。研究团队还筛选出可抑制该聚集过程的候选物质。尽管这尚不足以成为可用于人体的治疗药物，但研究为既有治疗思路之外提供了新的潜在靶点。
瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）分子药理学研究团队对阿尔茨海默病患者脑组织及动物模型进行分析后发现，发生修饰的GRK2蛋白会异常堆积，并参与阿尔茨海默病病理过程。相关成果发表于国际学术期刊《Cell Reports Medicine》2026年4月21日刊。该研究由ETH苏黎世分子药理学教授乌尔祖拉·克维特勒（Urszula Kwiateller）团队主导。
正常蛋白为何会伤害脑细胞
GRK2是“G蛋白偶联受体激酶2”（G protein-coupled receptor kinase 2）的缩写。其主要作用是调控细胞对外界信号作出恰当反应。GRK2在包括心脏和大脑在内的多种组织中发挥作用，帮助细胞应对压力并维持功能。
问题出在GRK2失去正常功能并发生聚集之时。研究团队在阿尔茨海默病患者及疑似阿尔茨海默病痴呆患者的大脑，以及阿尔茨海默病动物模型中确认，“S670位点磷酸化GRK2”出现异常大量聚集。S670指GRK2蛋白上的特定位点。也就是说，当该位点被磷酸化的GRK2无法被正常处理、以团块形式堆积时，可能对神经细胞产生不利影响。
研究团队进一步分析认为，作为阿尔茨海默病典型病理的β-淀粉样蛋白与过度磷酸化Tau蛋白，可能诱发GRK2聚集。换言之，这两种早已被视为关键因素的蛋白，可能进一步扰乱GRK2，从而推动疾病进入更强的恶性循环。
线粒体通路受阻 脑细胞能量下降
本研究的核心结论是：GRK2聚集会导致线粒体功能障碍。线粒体是细胞生成生存所需能量的细胞器，常被称为“细胞的发电站”。由于脑神经细胞能量消耗大，一旦线粒体功能下降，就更易受到损伤。
研究团队解释称，聚集的磷酸化S670-GRK2会附着在线粒体上并干扰其功能。在这一过程中，还会诱发线粒体外膜蛋白TOMM6的聚集。TOMM6参与物质进出线粒体的过程；一旦该通道无法正常运作，能量生成会减少，细胞内压力随之升高。
最终，神经细胞将遭受更大损伤。研究团队认为，聚集的GRK2不仅会引发线粒体功能障碍，还会加重β-淀粉样蛋白的堆积。简单来说，β-淀粉样蛋白与Tau促使GRK2聚集，而聚集后的GRK2又反过来加剧β-淀粉样蛋白沉积与细胞能量障碍，从而形成恶性循环。
打断恶性循环的小分子候选物
为打断这一恶性循环，研究团队设计了多种小分子物质，并在细胞与小鼠实验中进行验证。其中效果最突出的候选物为“化合物10”（Compound 10·CPD10）。
化合物10可阻止GRK2形成有害团块，并促使GRK2恢复到能够发挥功能的单体状态。所谓单体，可理解为蛋白在聚集成团块之前的独立功能单位。研究团队认为，若能“复活”具有功能的GRK2单体，就有望降低线粒体功能障碍、β-淀粉样蛋白堆积以及神经细胞损伤。
动物实验结果同样值得关注。在接受化合物10给药的阿尔茨海默病模型小鼠中，神经细胞损伤减少，β-淀粉样蛋白沉积下降，生存期也有所延长。研究团队称，痴呆中典型的神经细胞退行性变化进展更为缓慢。不过，这仍属于临床前阶段结果，尚非在人体中验证安全性与有效性的治疗药物。
能否开辟不同于既有疗法的新路径
目前获批的阿尔茨海默病治疗药物主要用于缓解症状或瞄准清除β-淀粉样蛋白。部分药物显示出延缓疾病进展的可能性，但距离治愈仍有差距，因为阿尔茨海默病是一种多种病理交织的复杂疾病。
本研究受到关注的原因在于其提出了GRK2这一新靶点：并非直接清除β-淀粉样蛋白，而是通过调控β-淀粉样蛋白与Tau所引发的细胞内压力及线粒体损伤来介入。研究将阿尔茨海默病视为并非单一蛋白沉积所致，而是蛋白聚集、能量代谢障碍与神经细胞损伤相互耦合的疾病。
研究团队已就化合物10申请专利，并正在寻找企业合作伙伴，以推动后续新药研发。下一步关键在于确认：在人类中是否同样出现上述作用、长期给药是否安全，以及与现有阿尔茨海默病治疗药物联用时是否存在额外获益。
阿尔茨海默病会导致记忆丧失，但其起点并非仅是负责记忆的某一脑区出现单一问题。它在细胞内蛋白错误折叠、能量工厂发生故障、毒性蛋白再次堆积的复杂链条中推进。此次瞄准GRK2聚集的研究，相当于在这条链条中找到了一个新的关键节点。
