癌细胞的增殖并不只依赖“打开”促进生长的基因。它们还会把阻止正常细胞癌变的基因“锁住”，让细胞无法读取相关信息。韩国研究团队此次锁定了这种“基因上锁”在部分甲状腺癌中的发生机制。
首尔大学医院24日介绍，由首尔大学医学院药理学教室李哲焕教授、首尔大学医院乳腺内分泌外科李圭彦教授、首尔大学物理天文学部柳济京教授组成的联合研究团队，通过分析甲状腺癌患者肿瘤组织、实验室培养细胞以及动物模型，阐明了“EZH1 Q571R”突变的作用机制。
EZH1 Q571R是指EZH1蛋白第571位氨基酸由谷氨酰胺（Q）变为精氨酸（R）的突变。该突变在由产生甲状腺激素的滤泡细胞发生的「滤泡性甲状腺癌」，以及因线粒体丰富、在显微镜染色下呈红色细胞构成的「嗜酸性甲状腺肿瘤」中被反复发现。
此前，这一突变以何种方式参与癌症进展并不清楚。研究团队表示，该突变即便不改变DNA碱基序列，也会营造出不利于肿瘤抑制基因发挥作用的环境，从而推动滤泡性甲状腺癌进展。
根据2023年国家癌症登记统计，韩国甲状腺癌患病人数为58万7292人，占全部癌症患病人数的21.5%，在各癌种中最多。这里的「癌症患病者」指1999年至2023年间确诊癌症，并截至2024年1月1日仍在治疗或已治愈的人群。
关闭基因的标记为何会扩散到「意外区域」
DNA缠绕在名为组蛋白的蛋白质上，被包装成「染色质」结构。包装松散时，细胞可以读取相应基因并合成蛋白质；反之，若凝聚得很紧密，基因难以被接近，其功能就会受到抑制。
EZH1是调控基因表达的蛋白复合体PRC2的组成成分之一。它会在组蛋白上添加名为「H3K27me3」的抑制性标记，使特定基因无法发挥作用。
研究团队在完成生化、单分子及表观基因组分析后发现，一旦出现Q571R突变，EZH1的酶活性不仅增强，凝聚染色质的能力也随之增强。其结果是，抑制基因表达的标记扩散到原本应当活跃表达的区域。随着激活区与抑制区的边界被打破，关键肿瘤抑制基因无法正常发挥作用。
这种变化并非只停留在实验室分析层面。在携带EZH1 Q571R突变患者的甲状腺肿瘤组织中，肿瘤抑制基因的表达同样减少。动物实验显示，与正常型相比，该突变可使肿瘤生长加快约34%。
同一位置的EZH2突变为何不同
研究团队还在与EZH1结构相似的蛋白EZH2上构建了同一位置的突变「Q570R」进行对比。研究过程中使用了「磁镊分析」。这是一种单分子分析方法：利用磁场对DNA与蛋白复合体施加微小力量，从而测量染色质凝聚的强度。
分析结果显示，EZH2 Q570R同样提高了添加抑制性标记的酶活性，但并不能像EZH1 Q571R那样强力凝聚染色质。研究团队据此认为，决定两种突变促癌能力差异的关键，并非酶活性本身，而是染色质凝聚能力。
研究团队从各自角度解读了本次结果的意义。
李哲焕教授强调，此次研究首次在分子层面解释了该突变的功能。他说：「最大的意义在于，我们能够在分子层面解释EZH1 Q571R突变的功能。今后将把研究扩展到以表观遗传相关突变的生物学机制为靶点的治疗策略。」
李圭彦教授则强调该突变作用机制本身的意义。他表示：「本研究确认了EZH1 Q571R突变会阻断肿瘤抑制基因表达并促进癌生长，同时阐明染色质凝聚能力是左右这一过程的关键因素，这一点具有重要意义。」
柳济京教授认为，本研究的价值在于跨学科整合。他说：「通过融合医学、生物、组学与物理的研究路径，首次利用单分子生物物理技术阐明EZH1 Q571R突变会增强染色质凝聚，这是一个意义重大的成果。」
这一结果能否立刻转化为治疗
不过，此次成果仍处于阐明特定突变促癌分子机制的基础阶段。研究并未开发可直接用于患者的治疗方法，也未验证现有药物的疗效。研究团队计划今后探索针对该突变改变基因功能机制的治疗策略。
研究结果已于7月3日在国际学术期刊《Molecular Cell》网络版公开。论文题为《甲状腺癌相关EZH1 Q571R突变增强染色质凝聚，并将H3K27me3抑制性标记扩散至活性染色质》。
