Раковые клетки растут не только за счёт включения генов, стимулирующих рост. Они также могут «запирать» гены, которые не дают нормальным клеткам превращаться в опухолевые, — так, что клетка фактически перестаёт их считывать. Корейская исследовательская группа выяснила, как именно происходит такое «запирание» при части опухолей щитовидной железы.
Больница Сеульского национального университета 24-го числа сообщила, что совместная исследовательская группа — профессор Ли Чхольхван с кафедры фармакологии Медицинского колледжа Сеульского национального университета, профессор Ли Гюон из отделения маммологической и эндокринной хирургии больницы Сеульского национального университета и профессор Рю Чжэ Гён с факультета физики и астрономии Сеульского национального университета — проанализировала опухолевые ткани пациентов с раком щитовидной железы, клетки, выращенные в лаборатории, и животные модели и установила механизм действия мутации «EZH1 Q571R».
EZH1 Q571R — это мутация, при которой 571-я аминокислота белка EZH1 меняется с глутамина (Q) на аргинин (R). Её неоднократно выявляют при «фолликулярном раке щитовидной железы», возникающем в фолликулярных клетках, вырабатывающих тиреоидные гормоны, а также при «оксифильных опухолях щитовидной железы», состоящих из клеток с большим количеством митохондрий, которые при микроскопическом окрашивании выглядят красными.
До сих пор оставалось неясным, каким образом эта мутация участвует в прогрессировании рака. Исследовательская группа пояснила, что мутация, не изменяя последовательность оснований ДНК, создаёт условия, при которых генам-супрессорам опухоли становится трудно работать, и тем самым ускоряет прогрессирование фолликулярного рака щитовидной железы.
Согласно Национальной статистике онкорегистра за 2023 год, число людей, живущих с раком щитовидной железы в Республике Корея, составило 587 292 человека — это 21,5% от всех пациентов, живущих с онкологическими заболеваниями, и самый высокий показатель среди всех видов рака. Под «пациентами, живущими с раком» понимаются люди, у которых диагноз был подтверждён в период с 1999 по 2023 год и которые по состоянию на 1 января 2024 года либо продолжают лечение, либо считаются излеченными.
Почему метка, выключающая гены, распространяется «не туда»
ДНК намотана на белки, называемые гистонами, и упакована в структуру под названием «хроматин». Если упаковка рыхлая, клетка может считывать соответствующий ген и производить белок. Если же хроматин плотно уплотнён, доступ к гену затрудняется и его работа подавляется.
EZH1 — компонент PRC2, белкового комплекса, регулирующего экспрессию генов. Он наносит на гистоны репрессивную метку «H3K27me3», из-за чего определённые гены не могут работать.
По итогам биохимического, одномолекулярного и эпигеномного анализа исследовательская группа установила: при появлении мутации Q571R усиливается не только ферментативная активность EZH1, но и его способность уплотнять хроматин. В результате репрессивная метка, подавляющая работу генов, распространилась на области, которые в норме должны быть активными. Граница между активными и репрессивными зонами разрушилась, и ключевые гены-супрессоры опухоли перестали работать должным образом.
Эти выводы подтвердились не только в лабораторных анализах. В опухолевых тканях щитовидной железы пациентов с мутацией EZH1 Q571R также отмечалось снижение экспрессии генов-супрессоров опухоли. В экспериментах на животных эта мутация ускоряла рост рака примерно на 34% по сравнению с нормальным вариантом.
Почему мутация EZH2 в той же позиции дала иной эффект
Для сравнения исследовательская группа создала мутацию «Q570R» в EZH2 — белке, структурно похожем на EZH1, — в той же позиции. В работе использовали «анализ магнитным пинцетом»: одномолекулярный метод, при котором с помощью магнитного поля к комплексу ДНК и белков прикладывают микроскопическую силу и измеряют, насколько сильно уплотняется хроматин.
Анализ показал, что EZH2 Q570R тоже повышает ферментативную активность нанесения репрессивной метки, однако, в отличие от EZH1 Q571R, не способен столь же сильно уплотнять хроматин. Исследовательская группа указала, что решающим фактором, который разделил способность двух мутаций ускорять рак, стала не столько ферментативная активность, сколько способность к уплотнению хроматина.
Исследовательская группа оценила значение полученных результатов с разных точек зрения.
Профессор Ли Чхольхван подчеркнул, что впервые удалось объяснить функцию мутации на молекулярном уровне. Он сказал: «Самое важное — то, что теперь мы можем объяснить функцию мутации EZH1 Q571R на молекулярном уровне; в дальнейшем мы будем расширять исследования в сторону терапевтических стратегий, нацеленных на биологические механизмы эпигенетически связанных вариантов».
Профессор Ли Гюон сделал акцент на значении механизма действия мутации. Он заявил: «В ходе этого исследования мы подтвердили, что мутация EZH1 Q571R блокирует экспрессию генов-супрессоров опухоли и ускоряет рост рака, а также установили, что ключевым фактором, определяющим этот эффект, является способность к уплотнению хроматина».
Профессор Рю Чжэ Гён отметил междисциплинарный характер работы. По его словам, «значимым достижением стало то, что благодаря подходу на стыке медицины, биологии, омикс-исследований и физики впервые удалось одномолекулярными биофизическими методами установить: мутация EZH1 Q571R усиливает уплотнение хроматина».
Приведёт ли этот результат сразу к лечению
Вместе с тем полученные данные относятся к базовому этапу: они раскрывают молекулярный механизм, с помощью которого конкретная мутация ускоряет развитие рака. Речь не идёт о разработке метода лечения, который можно немедленно применять у пациентов, или о проверке эффективности существующих препаратов. В дальнейшем исследовательская группа планирует искать терапевтические стратегии, нацеленные на механизм, посредством которого эта мутация меняет работу генов.
Результаты опубликованы 3 июля в онлайн-версии международного научного журнала 《Molecular Cell》. Название статьи — «Связанная с раком щитовидной железы мутация EZH1 Q571R усиливает уплотнение хроматина и распространяет репрессивную метку H3K27me3 на активный хроматин».
