Las células cancerosas no crecen solo activando genes que favorecen su proliferación. También pueden “cerrar con llave” los genes que impiden que una célula normal se transforme en cáncer, hasta el punto de que ni siquiera puedan leerse. Un equipo de investigación de Corea del Sur ha descrito el mecanismo de ese “bloqueo genético” en algunos cánceres de tiroides.
El Hospital de la Universidad Nacional de Seúl informó el día 24 de que un equipo conjunto —integrado por el profesor Lee Chul-hwan, del Departamento de Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad Nacional de Seúl; el profesor Lee Gyu-eon, de Cirugía de Mama y Endocrina del Hospital de la Universidad Nacional de Seúl; y el profesor Ryu Je-kyung, del Departamento de Física y Astronomía de la Universidad Nacional de Seúl— ha esclarecido el mecanismo de acción de la mutación ‘EZH1 Q571R’ tras analizar tejido tumoral de pacientes con cáncer de tiroides, células cultivadas en laboratorio y modelos animales.
EZH1 Q571R es una mutación en la que el aminoácido número 571 de la proteína EZH1 cambia de glutamina (Q) a arginina (R). Se detecta de forma repetida en el ‘carcinoma folicular de tiroides’, que se origina en las células foliculares que producen hormonas tiroideas, y en los ‘tumores tiroideos oncocíticos’, formados por células con abundantes mitocondrias que se tiñen de rojo en la tinción microscópica.
Hasta ahora no se había aclarado con precisión de qué manera esta mutación intervenía en la progresión del cáncer. El equipo sostiene que esta variante favorece la progresión del carcinoma folicular de tiroides al crear, sin alterar la secuencia de bases del ADN, un entorno en el que a los genes supresores de tumores les resulta difícil funcionar.
Según las Estadísticas del Registro Nacional del Cáncer de 2023, en Corea del Sur había 587.292 personas que vivían con cáncer de tiroides, el 21,5% del total de personas con cáncer, la cifra más alta entre los distintos tipos de cáncer. El término “personas que viven con cáncer” se refiere a quienes recibieron un diagnóstico entre 1999 y 2023 y, a fecha de 1 de enero de 2024, estaban en tratamiento o se habían curado.
Por qué una marca que apaga genes se extiende a zonas que no corresponden
El ADN se enrolla alrededor de proteínas llamadas histonas y se empaqueta en una estructura denominada “cromatina”. Si el empaquetamiento es laxo, la célula puede leer ese gen y producir proteínas. En cambio, cuando se compacta con fuerza, resulta difícil acceder al gen y su actividad queda reprimida.
EZH1 es un componente de PRC2, un complejo proteico que regula la expresión génica. Añade a las histonas una marca represora llamada ‘H3K27me3’, que impide que determinados genes se activen.
Tras realizar análisis bioquímicos, de molécula única y del epigenoma, el equipo comprobó que, cuando aparece la mutación Q571R, aumenta no solo la actividad enzimática de EZH1, sino también su capacidad para compactar la cromatina. Como consecuencia, la marca que reprime la actividad génica se extendió hasta regiones que, en origen, deberían estar activas. Al derrumbarse la frontera entre las zonas activas y las represoras, varios genes supresores de tumores clave dejaron de funcionar correctamente.
Estos cambios no se limitaron al análisis en laboratorio. En el tejido tumoral tiroideo de pacientes con la mutación EZH1 Q571R también se observó una reducción de la expresión de genes supresores de tumores. En experimentos con animales, esta mutación aceleró el crecimiento del cáncer en torno a un 34% frente al tipo normal.
Por qué una mutación en la misma posición de EZH2 fue distinta
El equipo generó y comparó una mutación en la misma posición en EZH2, una proteína de estructura similar a EZH1: ‘Q570R’. Para ello empleó un “análisis con pinzas magnéticas”, una técnica de molécula única que mide cuán intensamente se compacta la cromatina aplicando fuerzas diminutas, mediante un campo magnético, sobre complejos de ADN y proteínas.
El análisis mostró que EZH2 Q570R también incrementó la actividad enzimática que añade la marca represora, pero no logró compactar la cromatina con la misma fuerza que EZH1 Q571R. El equipo interpretó que la clave que distingue la capacidad de ambas mutaciones para promover el cáncer reside más en la capacidad de compactación de la cromatina que en la propia actividad enzimática.
El equipo explicó el significado de estos resultados desde la perspectiva de cada uno de sus integrantes.
El profesor Lee Chul-hwan destacó que, por primera vez, se ha descrito la función de la mutación a nivel molecular. “Lo más importante es que ahora podemos explicar a nivel molecular la función de la mutación EZH1 Q571R y, en adelante, ampliaremos la investigación hacia estrategias terapéuticas dirigidas a los mecanismos biológicos de variantes relacionadas con la epigenética”, dijo.
El profesor Lee Gyu-eon subrayó la relevancia del mecanismo de acción de la mutación. “Con este estudio confirmamos que la mutación EZH1 Q571R bloquea la expresión de genes supresores de tumores y promueve el crecimiento del cáncer, y tiene valor porque hemos identificado que la capacidad de compactación de la cromatina es el factor clave que lo determina”, afirmó.
El profesor Ryu Je-kyung puso el acento en el carácter interdisciplinar del trabajo. “Es un logro significativo haber demostrado por primera vez, mediante técnicas biofísicas de molécula única y un enfoque que integra medicina, biología, ómicas y física, que la mutación EZH1 Q571R refuerza la compactación de la cromatina”, señaló.
¿Se traducirá este resultado en un tratamiento inmediato?
Con todo, este avance corresponde a una fase básica: identifica el mecanismo molecular por el que una mutación concreta promueve el cáncer. No se ha desarrollado un tratamiento aplicable de inmediato a pacientes ni se ha verificado la eficacia de fármacos existentes. El equipo planea, a partir de ahora, explorar estrategias terapéuticas dirigidas al mecanismo por el que esta mutación altera el funcionamiento de los genes.
Los resultados se publicaron el 3 de julio en la edición en línea de 《Molecular Cell》. El título del artículo es ‘La mutación EZH1 Q571R asociada al cáncer de tiroides refuerza la compactación de la cromatina y propaga la marca represora H3K27me3 hasta la cromatina activa’.
