がん抑制遺伝子に「鍵」　甲状腺がんの一部を増殖させる変異の作動原理解明

EZH1変異がクロマチン凝縮を強め発現を遮断　動物実験でがん増殖34%促進

研究者がコンピューター画面に表示されたDNA構造を確認している。ソウル大の共同研究チームは、一部の甲状腺がんで見つかるEZH1変異がクロマチンを過度に凝縮させ、腫瘍抑制遺伝子の働きを阻む仕組みを解明した。写真は記事内容と直接の関係はない。写真=ゲティイメージバンク

がん細胞は、増殖を促す遺伝子をオンにするだけで増えるわけではありません。正常細胞ががんに変わるのを防ぐ遺伝子を、そもそも読み取れないよう「鍵」をかけることもあります。こうした「遺伝子のロック」が一部の甲状腺がんで起きる仕組みを、韓国の研究チームが突き止めました。

ソウル大学病院は24日、ソウル大学医学部薬理学教室のイ・チョルファン教授、ソウル大学病院乳腺内分泌外科のイ・ギュオン教授、ソウル大学物理天文学部のリュ・ジェギョン教授による共同研究チームが、甲状腺がん患者の腫瘍組織と実験室で培養した細胞、動物モデルを解析し、「EZH1 Q571R」変異の作動原理を解明したと発表しました。

EZH1 Q571Rは、EZH1タンパク質の571番目のアミノ酸がグルタミン（Q）からアルギニン（R）に置き換わった変異です。甲状腺ホルモンを作る濾胞細胞に生じる「濾胞性甲状腺がん」と、ミトコンドリアが多く顕微鏡の染色で赤く見える細胞からなる「好酸性甲状腺腫瘍」で繰り返し見つかっています。

これまで、この変異がどのようにがんの進行に関与するのかは明確になっていませんでした。研究チームは、この変異がDNA塩基配列を変えなくても、腫瘍抑制遺伝子が働きにくい環境を作り、濾胞性甲状腺がんの進行を促進すると明らかにしました。

2023年の国家がん登録統計によると、韓国の甲状腺がんの有病者は58万7292人で、全がん有病者の21.5%を占め、がん種の中で最も多かった。有病者とは、1999年から2023年の間にがんと診断され、2024年1月1日時点で治療中または完治した人を指します。

EZH1とEZH1 Q571R変異の作動機序。EZH1（上）の状態では、抑制性・活性ヒストン標識領域が明確に区分され、遺伝子発現が正常に起きる。EZH1 Q571R変異（下）では、抑制性標識が活性標識領域に侵入し、2つの標識が異常に共存して遺伝子発現が抑制される。写真=ソウル大学病院

遺伝子をオフにする標識は、なぜ関係のない領域まで広がるのか

DNAはヒストンというタンパク質に巻き付いて「クロマチン」という構造に包装されています。包装が緩いと、細胞はその遺伝子を読み取りタンパク質を作れます。逆に、密に凝縮すると遺伝子に近づきにくくなり、働きが抑えられます。

EZH1は、遺伝子発現を調節するタンパク質複合体PRC2の構成要素です。ヒストンに「H3K27me3」という抑制標識を付け、特定の遺伝子が働かないようにします。

研究チームが生化学・単一分子・エピゲノム解析を行った結果、Q571R変異が生じると、EZH1の酵素活性だけでなくクロマチンを凝縮させる力も強まりました。その結果、遺伝子の働きを抑える標識が、本来は活発に働くべき領域にまで広がりました。活性領域と抑制領域の境界が崩れ、主要な腫瘍抑制遺伝子が十分に機能できなくなりました。

こうした変化は実験室での解析にとどまりませんでした。EZH1 Q571R変異を持つ患者の甲状腺腫瘍組織でも、腫瘍抑制遺伝子の発現が低下していました。動物実験では、この変異が野生型よりがんの増殖を約34%促進しました。

同じ位置のEZH2変異は、なぜ違ったのか

研究チームは、EZH1と構造が似たタンパク質であるEZH2にも同じ位置の変異「Q570R」を作り、比較しました。この過程では「磁気ピンセット解析」を用いました。磁場を使ってDNAとタンパク質複合体に微小な力を加え、クロマチンがどれほど強く凝縮するかを測定する単一分子解析法です。

解析の結果、EZH2 Q570Rも抑制標識を付ける酵素活性は高まりましたが、EZH1 Q571Rのようにクロマチンを強く凝縮させることはできませんでした。研究チームは、2つの変異のがん促進能を分けた鍵は、酵素活性そのものよりクロマチン凝縮能にあると解釈しました。