Sel kanker tidak hanya tumbuh dengan “menyalakan” gen yang mendorong pertumbuhan. Sel kanker juga dapat “mengunci” gen yang mencegah sel normal berubah menjadi kanker, sehingga gen tersebut sama sekali tidak bisa dibaca. Tim peneliti Korea Selatan kini mengidentifikasi mekanisme “penguncian gen” itu pada sebagian kanker tiroid.
Rumah Sakit Universitas Nasional Seoul (SNUH) pada tanggal 24 menyatakan, tim riset gabungan yang dipimpin Prof. Lee Chul-hwan dari Departemen Farmakologi Fakultas Kedokteran Seoul National University, Prof. Lee Gyu-eon dari Bedah Payudara-Endokrin SNUH, serta Prof. Ryu Je-kyung dari Departemen Fisika dan Astronomi Seoul National University, mengungkap mekanisme kerja mutasi ‘EZH1 Q571R’. Tim menganalisis jaringan tumor pasien kanker tiroid, sel yang dikultur di laboratorium, dan model hewan.
EZH1 Q571R adalah mutasi ketika asam amino ke-571 pada protein EZH1 berubah dari glutamin (Q) menjadi arginin (R). Mutasi ini berulang kali ditemukan pada ‘karsinoma tiroid folikular’ yang muncul dari sel folikel penghasil hormon tiroid, serta pada ‘tumor tiroid oksifilik’ yang tersusun dari sel dengan banyak mitokondria sehingga tampak merah pada pewarnaan mikroskop.
Selama ini, belum jelas bagaimana mutasi tersebut terlibat dalam perkembangan kanker. Tim peneliti menjelaskan, mutasi ini mendorong progresi karsinoma tiroid folikular dengan menciptakan lingkungan yang menyulitkan gen penekan tumor bekerja, tanpa harus mengubah urutan basa DNA.
Berdasarkan Statistik Registrasi Kanker Nasional 2023, jumlah penyintas kanker tiroid di Korea Selatan mencapai 587.292 orang, mencakup 21,5% dari seluruh penyintas kanker dan menjadi yang terbanyak di antara jenis kanker. Yang dimaksud penyintas kanker adalah orang yang didiagnosis kanker antara 1999 hingga 2023 dan, per 1 Januari 2024, masih menjalani pengobatan atau telah dinyatakan sembuh.
Mengapa penanda pemadam gen menyebar hingga ke lokasi yang tidak semestinya
DNA terbungkus dalam struktur yang disebut ‘kromatin’ dengan melilit pada protein bernama histon. Jika bungkusannya longgar, sel dapat membaca gen tersebut dan membuat protein. Sebaliknya, jika menggumpal rapat, akses ke gen menjadi sulit sehingga aktivitasnya terhambat.
EZH1 merupakan komponen PRC2, kompleks protein yang mengatur ekspresi gen. EZH1 menempelkan penanda represif bernama ‘H3K27me3’ pada histon sehingga gen tertentu tidak dapat bekerja.
Analisis biokimia, molekul tunggal, dan epigenomik yang dilakukan tim menunjukkan, ketika mutasi Q571R terjadi, bukan hanya aktivitas enzim EZH1 yang meningkat, tetapi juga kekuatan pemadatan kromatin ikut menguat. Akibatnya, penanda yang menekan aktivitas gen menyebar hingga ke wilayah yang semestinya aktif. Ketika batas antara wilayah aktif dan wilayah represif runtuh, sejumlah gen penekan tumor utama tidak dapat berfungsi dengan baik.
Perubahan ini tidak hanya terlihat pada analisis laboratorium. Pada jaringan tumor tiroid pasien yang memiliki mutasi EZH1 Q571R, ekspresi gen penekan tumor juga menurun. Dalam uji hewan, mutasi ini mempercepat pertumbuhan kanker sekitar 34% dibanding tipe normal.
Mengapa mutasi EZH2 di posisi yang sama berbeda
Tim peneliti juga membuat mutasi ‘Q570R’ pada EZH2—protein yang strukturnya mirip dengan EZH1—untuk dibandingkan. Dalam proses ini digunakan ‘analisis penjepit magnetik’. Ini adalah metode analisis molekul tunggal yang mengukur seberapa kuat kromatin menggumpal dengan memberikan gaya kecil pada kompleks DNA-protein menggunakan medan magnet.
Hasilnya, EZH2 Q570R juga meningkatkan aktivitas enzim yang menempelkan penanda represif, tetapi tidak mampu memadatkan kromatin sekuat EZH1 Q571R. Tim menilai, faktor kunci yang membedakan kemampuan kedua mutasi dalam mendorong kanker bukanlah aktivitas enzim itu sendiri, melainkan kemampuan pemadatan kromatin.
Tim peneliti memaparkan arti temuan ini dari sudut pandang masing-masing.
Prof. Lee Chul-hwan menekankan arti penting keberhasilan menjelaskan fungsi mutasi pada tingkat molekuler untuk pertama kalinya. Ia mengatakan, “Makna terbesar adalah kini kami dapat menjelaskan fungsi mutasi EZH1 Q571R pada tingkat molekuler. Ke depan, kami akan memperluas riset menuju strategi terapi yang menargetkan mekanisme biologis mutasi terkait epigenetik.”
Prof. Lee Gyu-eon menyoroti arti penting mekanisme kerja mutasi tersebut. Ia menyatakan, “Melalui penelitian ini, kami mengonfirmasi bahwa mutasi EZH1 Q571R memblokir ekspresi gen penekan tumor dan mendorong pertumbuhan kanker, serta mengungkap bahwa kemampuan pemadatan kromatin merupakan faktor kunci yang menentukan hal tersebut.”
Prof. Ryu Je-kyung menilai pentingnya riset ini karena menggabungkan berbagai disiplin ilmu. Ia mengatakan, “Merupakan capaian yang bermakna bahwa, melalui pendekatan yang memadukan kedokteran, biologi, omics, dan fisika, kami untuk pertama kalinya membuktikan dengan teknik biofisika molekul tunggal bahwa mutasi EZH1 Q571R memperkuat pemadatan kromatin.”
Apakah hasil ini bisa langsung berujung pada terapi
Namun, capaian ini masih merupakan hasil tahap dasar yang mengungkap prinsip molekuler bagaimana mutasi tertentu mendorong kanker. Penelitian ini belum mengembangkan terapi yang bisa langsung diterapkan pada pasien, maupun memverifikasi efektivitas obat yang sudah ada. Tim peneliti berencana mencari strategi terapi yang menargetkan mekanisme bagaimana mutasi ini mengubah kerja gen.
Hasil penelitian dipublikasikan pada edisi daring tanggal 3 Juli di jurnal internasional 《Molecular Cell》. Judul artikelnya adalah ‘Mutasi EZH1 Q571R terkait kanker tiroid memperkuat pemadatan kromatin dan menyebarkan penanda represif H3K27me3 hingga ke kromatin aktif’.
