Tế bào ung thư không chỉ phát triển bằng cách kích hoạt các gen thúc đẩy tăng trưởng. Chúng còn có thể “khóa” những gen vốn ngăn tế bào bình thường chuyển thành ung thư, khiến tế bào không thể “đọc” và sử dụng các gen này. Một nhóm nghiên cứu tại Hàn Quốc vừa xác định cơ chế đứng sau hiện tượng “khóa gen” ở một số trường hợp ung thư tuyến giáp.
Bệnh viện Đại học Quốc gia Seoul ngày 24 cho biết nhóm nghiên cứu chung gồm Giáo sư Lee Chul-hwan (Bộ môn Dược lý, Trường Y Đại học Quốc gia Seoul), Giáo sư Lee Gyu-eon (Khoa Ngoại vú - nội tiết, Bệnh viện Đại học Quốc gia Seoul) và Giáo sư Ryu Je-gyeong (Khoa Vật lý và Thiên văn, Đại học Quốc gia Seoul) đã phân tích mô khối u của bệnh nhân ung thư tuyến giáp, tế bào nuôi cấy trong phòng thí nghiệm và mô hình động vật để làm rõ cơ chế hoạt động của đột biến “EZH1 Q571R”.
EZH1 Q571R là đột biến trong đó axit amin thứ 571 của protein EZH1 đổi từ glutamine (Q) sang arginine (R). Đột biến này được phát hiện lặp đi lặp lại ở “ung thư tuyến giáp thể nang”, phát sinh từ tế bào nang tạo hormone tuyến giáp, và ở “u tuyến giáp ái toan”, cấu thành từ các tế bào có nhiều ty thể nên khi nhuộm quan sát dưới kính hiển vi trông đỏ.
Trước đây, vai trò của đột biến này trong tiến triển ung thư vẫn chưa được làm rõ. Nhóm nghiên cứu cho biết biến thể này thúc đẩy tiến triển của ung thư tuyến giáp thể nang bằng cách tạo ra môi trường khiến gen ức chế khối u khó hoạt động, dù không làm thay đổi trình tự base DNA.
Theo thống kê đăng ký ung thư quốc gia năm 2023, số người đang sống chung với ung thư tuyến giáp tại Hàn Quốc là 587.292 người, chiếm 21,5% tổng số người đang sống chung với ung thư, cao nhất trong các loại ung thư. “Người đang sống chung với ung thư” được hiểu là những người được chẩn đoán ung thư trong giai đoạn từ năm 1999 đến năm 2023 và tính đến mốc 01-01-2024 vẫn đang điều trị hoặc đã khỏi bệnh.
Vì sao dấu “tắt gen” lại lan sang cả những vùng không liên quan?
DNA được quấn quanh một loại protein gọi là histone và được đóng gói thành cấu trúc “nhiễm sắc chất”. Khi đóng gói lỏng, tế bào có thể đọc gen đó để tạo protein. Ngược lại, khi bị nén chặt, việc tiếp cận gen trở nên khó khăn và hoạt động của gen bị ức chế.
EZH1 là một thành phần của PRC2, phức hợp protein điều hòa biểu hiện gen. Protein này gắn một dấu ức chế gọi là “H3K27me3” lên histone để khiến một số gen không thể hoạt động.
Kết quả phân tích sinh hóa, đơn phân tử và hậu hệ gen cho thấy khi xuất hiện đột biến Q571R, không chỉ hoạt tính enzyme của EZH1 tăng lên mà lực làm vón nhiễm sắc chất cũng mạnh hơn. Hệ quả là dấu ức chế hoạt động gen lan sang cả những vùng vốn cần hoạt động mạnh. Khi ranh giới giữa vùng hoạt hóa và vùng ức chế bị phá vỡ, các gen ức chế khối u chủ chốt không thể hoạt động đúng cách.
Những thay đổi này không chỉ dừng ở phân tích trong phòng thí nghiệm. Ngay trong mô khối u tuyến giáp của bệnh nhân mang đột biến EZH1 Q571R, biểu hiện của gen ức chế khối u cũng giảm. Trong thí nghiệm trên động vật, đột biến này thúc đẩy tăng trưởng ung thư khoảng 34% so với dạng bình thường.
Vì sao đột biến EZH2 ở cùng vị trí lại khác?
Nhóm nghiên cứu tạo đột biến “Q570R” ở EZH2, một protein có cấu trúc tương tự EZH1, tại cùng vị trí để so sánh. Quá trình này sử dụng “phân tích kẹp từ”. Đây là phương pháp phân tích đơn phân tử đo mức độ nhiễm sắc chất vón chặt bằng cách dùng từ trường tác động lực rất nhỏ lên phức hợp DNA - protein.
Kết quả cho thấy EZH2 Q570R cũng làm tăng hoạt tính enzyme gắn dấu ức chế, nhưng không thể làm nhiễm sắc chất vón chặt mạnh như EZH1 Q571R. Nhóm nghiên cứu cho rằng yếu tố then chốt phân định khả năng thúc đẩy ung thư của hai đột biến không nằm ở bản thân hoạt tính enzyme, mà ở năng lực cô đặc nhiễm sắc chất.
Nhóm nghiên cứu nhìn nhận ý nghĩa của kết quả lần này từ nhiều góc độ.
Giáo sư Lee Chul-hwan nhấn mạnh đây là lần đầu chức năng của đột biến được mô tả ở cấp độ phân tử. Ông nói: “Ý nghĩa lớn nhất là chúng tôi đã có thể giải thích chức năng của đột biến EZH1 Q571R ở cấp độ phân tử. Thời gian tới, chúng tôi sẽ mở rộng nghiên cứu theo hướng chiến lược điều trị nhắm vào cơ chế sinh học của các biến thể liên quan đến hậu di truyền”.
Giáo sư Lee Gyu-eon đánh giá cao việc làm rõ cơ chế tác động của đột biến. Ông cho biết: “Thông qua nghiên cứu này, chúng tôi xác nhận đột biến EZH1 Q571R chặn biểu hiện gen ức chế khối u và thúc đẩy tăng trưởng ung thư, đồng thời làm rõ năng lực cô đặc nhiễm sắc chất là yếu tố then chốt chi phối hiện tượng đó”.
Giáo sư Ryu Je-gyeong cho rằng nghiên cứu lần này có ý nghĩa nhờ bao quát nhiều lĩnh vực. Ông nói: “Việc lần đầu tiên xác định bằng kỹ thuật sinh vật lý đơn phân tử rằng đột biến EZH1 Q571R tăng cường cô đặc nhiễm sắc chất, thông qua cách tiếp cận tích hợp y học - sinh học - omics - vật lý, là một thành quả có ý nghĩa”.
Kết quả này có thể dẫn ngay tới điều trị không?
Tuy vậy, thành quả lần này mới ở giai đoạn nền tảng, làm rõ cơ chế phân tử khiến một đột biến cụ thể thúc đẩy ung thư. Nghiên cứu chưa phát triển được phương pháp điều trị có thể áp dụng ngay cho bệnh nhân, cũng chưa kiểm chứng hiệu quả của thuốc điều trị hiện có. Nhóm nghiên cứu dự kiến sẽ tiếp tục tìm kiếm chiến lược điều trị nhắm vào cơ chế mà đột biến này làm thay đổi hoạt động của gen.
Kết quả nghiên cứu được công bố ngày 03-07 trên bản trực tuyến của tạp chí quốc tế 《Molecular Cell》. Tên bài báo là “Đột biến EZH1 Q571R liên quan ung thư tuyến giáp tăng cường cô đặc nhiễm sắc chất và làm lan dấu ức chế H3K27me3 sang cả nhiễm sắc chất hoạt hóa”.
