Les cellules cancéreuses ne se développent pas seulement en activant des gènes qui stimulent leur croissance. Elles peuvent aussi « verrouiller » des gènes qui empêchent une cellule normale de devenir cancéreuse, au point de les rendre illisibles. Des chercheurs sud-coréens disent avoir identifié le mécanisme à l’origine de ce « verrouillage génétique » dans certains cancers de la thyroïde.
L’Hôpital universitaire de l’Université nationale de Séoul (SNUH) a annoncé, le 24, qu’une équipe conjointe dirigée par Lee Chul-hwan, professeur au département de pharmacologie de la faculté de médecine de l’Université nationale de Séoul, Lee Gyu-eon, professeur au service de chirurgie mammaire et endocrinienne du SNUH, et Ryu Je-gyeong, professeur au département de physique et d’astronomie de l’Université nationale de Séoul, avait élucidé le mécanisme d’action de la mutation « EZH1 Q571R » en analysant des tissus tumoraux de patients atteints d’un cancer de la thyroïde, des cellules cultivées en laboratoire et des modèles animaux.
Ezh1 Q571R est une mutation dans laquelle le 571e acide aminé de la protéine EZH1 passe de la glutamine (Q) à l’arginine (R). Elle est retrouvée de manière répétée dans le « carcinome thyroïdien folliculaire », qui se développe à partir des cellules folliculaires produisant les hormones thyroïdiennes, ainsi que dans les « tumeurs thyroïdiennes oncocytaires », constituées de cellules riches en mitochondries qui apparaissent rouges à la coloration au microscope.
Jusqu’ici, la manière dont cette mutation contribuait à la progression du cancer n’avait pas été clairement établie. L’équipe explique qu’elle favorise la progression du carcinome thyroïdien folliculaire en créant, sans modifier la séquence des bases de l’ADN, un environnement défavorable au fonctionnement des gènes suppresseurs de tumeurs.
Selon les statistiques nationales d’enregistrement du cancer pour 2023, la Corée comptait 587 292 personnes vivant avec un cancer de la thyroïde, soit 21,5 % de l’ensemble des personnes vivant avec un cancer, ce qui en faisait le cancer le plus fréquent en termes de prévalence. La prévalence désigne les personnes diagnostiquées entre 1999 et 2023 et qui, au 1er janvier 2024, étaient en cours de traitement ou guéries.
Pourquoi la marque qui éteint les gènes se propage-t-elle jusqu’à des zones inattendues ?
L’ADN est enroulé autour de protéines appelées histones et empaqueté sous forme de « chromatine ». Lorsque cet empaquetage est lâche, la cellule peut lire le gène concerné et produire des protéines. À l’inverse, lorsqu’il est fortement compacté, l’accès aux gènes devient difficile et leur activité est réprimée.
Ezh1 est un composant de PRC2, un complexe protéique qui régule l’expression des gènes. Il appose sur les histones une marque répressive appelée « H3K27me3 », empêchant ainsi certains gènes de fonctionner.
Les analyses biochimiques, à molécule unique et épigénomiques menées par l’équipe montrent qu’en présence de la mutation Q571R, non seulement l’activité enzymatique d’EZH1 augmente, mais la force de compaction de la chromatine se renforce également. Résultat : la marque répressive de l’activité génique s’est propagée jusque dans des régions qui devraient, à l’origine, être fortement actives. La frontière entre régions actives et répressives s’est effondrée, empêchant plusieurs gènes suppresseurs de tumeurs majeurs de fonctionner correctement.
Ces changements ne se limitaient pas aux analyses en laboratoire. Dans les tissus tumoraux thyroïdiens de patients porteurs de la mutation EZH1 Q571R, l’expression des gènes suppresseurs de tumeurs diminuait également. Dans les expériences animales, cette mutation a favorisé la croissance du cancer d’environ 34 % par rapport au type sauvage.
Pourquoi la mutation d’EZH2 au même endroit était-elle différente ?
L’équipe a aussi créé, dans EZH2 — une protéine de structure proche d’EZH1 — une mutation au même emplacement, « Q570R », afin de comparer. Pour ce faire, elle a utilisé une « analyse par pinces magnétiques ». Cette méthode d’analyse à molécule unique mesure la force de compaction de la chromatine en appliquant, à l’aide d’un champ magnétique, une force infime à un complexe ADN-protéines.
Les résultats montrent que, si EZH2 Q570R augmentait lui aussi l’activité enzymatique d’apposition de la marque répressive, il ne parvenait pas à compacter fortement la chromatine comme EZH1 Q571R. L’équipe interprète ces données en estimant que l’élément déterminant qui distingue la capacité de ces mutations à favoriser le cancer réside moins dans l’activité enzymatique elle-même que dans la capacité de compaction de la chromatine.
L’équipe a détaillé la portée de ces résultats au regard des spécialités de chacun.
Le professeur Lee Chul-hwan a souligné l’importance d’avoir, pour la première fois, décrit la fonction de cette mutation au niveau moléculaire. « Le point le plus important est que nous pouvons désormais expliquer, au niveau moléculaire, la fonction de la mutation EZH1 Q571R. À l’avenir, nous élargirons ces travaux vers des stratégies thérapeutiques ciblant les mécanismes biologiques des mutations liées à l’épigénétique », a-t-il déclaré.
Le professeur Lee Gyu-eon a mis l’accent sur la signification du mécanisme d’action de la mutation. « Cette étude confirme que la mutation EZH1 Q571R bloque l’expression des gènes suppresseurs de tumeurs et favorise la croissance du cancer, et elle établit que la capacité de compaction de la chromatine est le facteur clé qui la détermine », a-t-il précisé.
Le professeur Ryu Je-gyeong a insisté sur le caractère pluridisciplinaire de l’étude. « C’est un résultat significatif : grâce à une approche fusionnant médecine, biologie, omiques et physique, nous avons, pour la première fois, établi au moyen de techniques biophysiques à molécule unique que la mutation EZH1 Q571R renforce la compaction de la chromatine », a-t-il expliqué.
Ces résultats déboucheront-ils immédiatement sur un traitement ?
Cette avancée reste toutefois un résultat de recherche fondamentale, à un stade où l’on met au jour le mécanisme moléculaire par lequel une mutation spécifique favorise le cancer. Elle ne consiste ni à avoir développé un traitement directement applicable aux patients, ni à avoir vérifié l’efficacité d’un médicament existant. L’équipe prévoit désormais d’explorer des stratégies thérapeutiques ciblant le mécanisme par lequel cette mutation modifie l’activité des gènes.
Les résultats ont été publiés le 3 juillet dans l’édition en ligne de 《Molecular Cell》. Le titre de l’article est : « La mutation EZH1 Q571R associée au cancer de la thyroïde renforce la compaction de la chromatine et propage la marque répressive H3K27me3 jusqu’à la chromatine active ».
