骨盆刺痛，一天要跑厕所几十次。随着膀胱内尿液逐渐充盈，疼痛加剧；如厕后又会有所缓解——这是间质性膀胱炎的典型特征。
但常规检查往往难以发现明显异常。不少患者因此辗转多家医院，身心俱疲。针对这类长期难以明确病因、治疗缺乏抓手的疾病，韩国研究团队在患者组织中确认了细胞之间的信号网络。
三星首尔医院16日表示，泌尿医学科姜珉用教授与高光镇教授研究团队已确认与间质性膀胱炎（膀胱疼痛综合征）发病相关的细胞信号网络。相关研究于7月3日刊登在国际学术期刊《Experimental & Molecular Medicine》。
为什么憋尿也难、不憋也难
间质性膀胱炎是由于膀胱内壁受损、炎症长期持续而引发的疾病。患者会出现严重骨盆疼痛、尿频以及难以憋尿等症状，被认为是代表性的难治性疾病之一。
长期以来，医学界并不清楚这种疾病为何发生，这也是缺乏根本性治疗方法的原因之一。由于患者之间症状差异很大，治疗难度进一步增加。
诊断方式同样是难点。既往研究多依赖内镜下可见病灶进行分型，却难以解释单个细胞为何、如何推动疾病发生。
研究团队纳入的对象为8名重症患者：他们反复接受内镜治疗后症状仍未改善，最终接受了切除并扩大膀胱的手术。8人均在内镜检查中发现类似溃疡的病灶，即所谓“亨纳病变”，属于“亨纳型”患者。研究团队还从2名因其他原因接受骨盆手术的人群中获取正常膀胱组织，作为对照组。
8人中有5人在手术过程中同时切取了亨纳病变组织，以及同一膀胱内外观正常的部位，进行配对比较。其余3人仅获得亨纳病变组织。因此，本研究结果无法直接套用于所有间质性膀胱炎患者：研究所确认的细胞信号网络来自必须接受手术的重度亨纳型患者组织。
确认细胞相互传递信号的“多细胞网络”
研究团队调整了分析路径。不同于以往仅取少量黏膜组织，本次直接取下包含膀胱壁内侧在内的整块组织，这类组织被称为“全层（全层）”组织。与仅取黏膜的既往研究相比，此次分析更为细致。
研究还引入两项前沿技术：其一是读取单个细胞基因表达信息的“单细胞转录组”技术；其二是定位细胞在组织内具体位置的“高分辨率空间转录组”技术。不过，由于首次开展的空间转录组分析中部分样本存在质量问题，实际用于分析的样本数量并不多。
结果显示，膀胱组织内细胞之间确实在相互传递信号。构成结缔组织的基质细胞、负责免疫防御的免疫细胞、构成血管的血管细胞，这三类细胞复杂交织，形成相互通讯的“多细胞网络”。
在病变部位，作为主导炎症的免疫细胞“Th17细胞”数量增加。能够促进新生血管形成的一类巨噬细胞“M2巨噬细胞”并非单纯数量增加，而是其性质发生改变，呈现出更偏向促进血管生长的特征。
伴随这两类细胞的变化，血管细胞的基因表达模式也随之改变。研究还确认，血管细胞与肌肉细胞之间的信号传递通路增强。研究团队认为，这些变化可能与膀胱肌肉过度收缩有关。
此前也有从细胞层面研究间质性膀胱炎的工作。但多数既往单细胞研究并未将同一患者膀胱内的亨纳病变与外观正常部位进行配对比较；同时，能够将自身免疫反应、血管变化、肌肉收缩与疼痛信号进行综合分析的研究也较为少见。
本次研究对同一患者的两个部位进行了比较，从而降低了个体差异带来的影响，并得以追踪与病变加重过程相关的细胞变化。
神经没有异常，为何会如此疼痛
间质性膀胱炎患者的神经系统并无特殊异常，却长期诉说剧烈的慢性疼痛。本次研究也为其原因提供了线索。
研究发现，膀胱内某一特定成纤维细胞群的神经元样信号通路显著激活。这些细胞与肌肉细胞持续不断地相互传递信号。研究团队提出，这种相互作用可能参与了疼痛加重。
高光镇教授表示：“本研究在细胞层面对间质性膀胱炎进行了系统分析，并在患者组织中直接证实细胞间有机网络是致病的重要原因，意义重大。”他还说，“这将成为未来发掘新治疗靶点的重要基石。”
姜珉用教授则将此次成果视为治疗方法研发的起点。他强调：“我们结合最前沿的基因组技术，将间质性膀胱炎患者膀胱内部的微环境以‘地图’方式进行示意化呈现。”他补充称，“既然已找出引发膀胱过度收缩与骨盆疼痛的特定细胞及信号通路，未来有望进一步推动面向难治性间质性膀胱炎患者的、以阻断根本病因为目标的治疗方法开发。”
虽找到治疗靶点候选，但仍任重道远
本研究获得韩国科学技术信息通信部、韩国研究财团、保健福祉部、韩国保健产业振兴院、产业通商资源部的国家科研经费支持。
不过研究也存在局限。膀胱全层组织只能通过手术获取，样本获取难度很大，这也是用于分析的患者数量、尤其是正常对照数量不多的原因之一。此外，组织中未检出负责传递疼痛信号的神经细胞本身，因此未能将疼痛机制直接追溯到神经细胞层面。
研究团队也意识到这些限制，并利用公开的其他患者数据，以及另行获取的3名患者与3名对照的高分辨率空间转录组资料，对主要结果进行了再次验证。但并非所有结果都能完全复现：与疼痛相关的基因信号在部分外部数据集中未呈现统计学上明显差异。
另一个局限在于，本次结果来自对细胞基因表达与细胞间信号的追踪观察研究。研究并未通过细胞实验或动物实验验证：当实际阻断“EDN1”信号或增强疼痛的成纤维细胞信号时，膀胱收缩或疼痛是否真的会下降。研究团队也将其作为下一阶段课题。因此，距离药物研发仍有不少关卡需要跨越。
不过可以肯定的是：对于长期被视为“原因不明”的疼痛，其具体“瞄准点”又多了一个明确候选。主导炎症的Th17细胞、异常促进血管生长的巨噬细胞、促使肌肉收缩的EDN1信号、以及增强疼痛的成纤维细胞神经元样信号，正是这些靶点。对长期在缺乏明确解法的情况下忍受疼痛的患者而言，能够提出这四条候选路径本身就是一则令人欣慰的消息。
