骨盤がピリピリと痛み、トイレには1日に何十回も出入りする。膀胱に尿がたまるほど痛みは増し、排尿すると少し落ち着く――間質性膀胱炎の典型的な症状です。
一方で、検査では目立った異常が見つからないこともあります。こうした症状で複数の医療機関を受診し、疲れ果ててしまう患者は少なくありません。原因が分からず手立てが限られてきたこの病気について、韓国の研究チームが細胞間のシグナル網を患者組織で確認しました。
サムスンソウル病院は16日、泌尿器科のカン・ミニョン教授とコ・グァンジン教授の研究チームが、間質性膀胱炎（膀胱痛症候群）の発症に関わる細胞シグナル網を確認したと発表しました。研究成果は国際学術誌 〈〈エクスペリメンタル・アンド・モレキュラー・メディシン（Experimental & Molecular Medicine）〉〉に7月3日付で掲載されました。
なぜ尿を我慢するのも、我慢しないのもつらいのか
間質性膀胱炎は、膀胱内側の壁が損傷し、炎症が長引くことで起こる病気です。骨盤の強い痛み、頻尿、尿意を我慢しにくくなる症状が出ます。代表的な難治性疾患の一つとされています。
これまで、なぜこの病気が起きるのかは正確に分かっていませんでした。根本的な治療法がなかった理由です。患者ごとに症状もさまざまで、治療はさらに難しくなっていました。
診断にも課題がありました。従来の研究は内視鏡で目に見える病変を中心に病気を分類してきましたが、細胞一つ一つが、なぜ、どのように病態をつくるのかまでは説明できませんでした。
研究チームが詳しく調べたのは、繰り返し内視鏡治療を受けても症状が改善せず、最終的に膀胱を切除して拡大する手術を受けた重症患者8人です。全員が内視鏡検査で潰瘍のように見える病変、いわゆる「ハンナー病変」が確認された「ハンナー型」の患者でした。これとは別に、別の理由で骨盤手術を受けた2人から正常膀胱組織を得て対照群としました。
8人のうち5人は、手術の過程でハンナー病変と、同じ膀胱内で見た目には正常な部位を同時に切除し、ペアにして比較しました。残る3人はハンナー病変組織のみを確保しました。したがって今回の研究結果を、間質性膀胱炎患者全体にそのまま当てはめることはできません。手術が必要だった重症ハンナー型患者の組織で確認された細胞シグナル網だからです。
細胞同士が信号をやり取りする「多細胞ネットワーク」を確認
研究チームは解析手法を見直しました。粘膜だけを少量採取していた従来と異なり、膀胱壁を内側から丸ごと採取しました。こうした組織は「全層（全層）」組織と呼ばれます。粘膜のみを採取していた従来研究より、はるかに精緻です。
さらに最新技術を2つ組み合わせました。1つは細胞1個ごとの遺伝子を読む「単一細胞トランスクリプトーム」技術。もう1つは細胞が組織内のどこにあるかまで特定する「高解像度空間トランスクリプトーム」技術です。ただ、初めて実施した空間トランスクリプトーム解析は、試料の一部に品質上の問題があり、実際の解析に用いたサンプル数は多くありませんでした。
その結果、膀胱組織内で細胞同士が互いに信号をやり取りしていることが示されました。結合組織を構成する間質細胞、体を守る免疫細胞、血管を構成する血管細胞。この3種類の細胞が複雑に絡み合い、信号をやり取りする「多細胞ネットワーク」でした。
病変部では、炎症を主導する免疫細胞である「Th17細胞」が増えたことが示されました。血管新生に関わるマクロファージの一種「M2マクロファージ」は、数が増えたというより、血管を成長させる方向へ性質が変化したことが示されました。
2つの細胞の変化と連動して、血管細胞の遺伝子発現パターンも変化しました。血管細胞と筋細胞の間のシグナル伝達経路も強まったことが確認されました。研究チームは、こうした変化が膀胱筋の過剰収縮と関連している可能性があるとみています。
間質性膀胱炎を細胞レベルで調べた研究はこれまでもありました。ただ、既存の単一細胞研究の多くは、ハンナー病変のある同一患者の膀胱で、見た目には正常な部位をペアにして比較していませんでした。自己免疫反応と血管変化、筋収縮、痛みのシグナルを同時に解析した研究も多くありませんでした。
今回の研究は、同一患者の2部位を比較しました。患者ごとの特性の影響を減らし、病変が悪化する過程に関わる細胞変化を追跡できました。
神経に異常がないのに、なぜあれほど痛いのか
間質性膀胱炎の患者は、神経系に特段の異常がありません。それでも激しい慢性痛を訴えてきました。今回の研究は、その理由の手がかりも見いだしました。
膀胱内の特定の線維芽細胞群で、神経細胞に似たシグナル経路が大きく活性化していることが示されました。これらの細胞は筋細胞と絶えず信号をやり取りしていました。研究チームは、この相互作用が痛みを増幅することに関与した可能性を示しました。
コ・グァンジン教授は「間質性膀胱炎を細胞レベルで体系的に解析し、細胞間の有機的なネットワークが発症の重要な原因であることを患者組織で直接実証した点に大きな意義があります」と述べ、「今後、新たな治療標的を発掘する重要な礎になるでしょう」と話しました。
カン・ミニョン教授は、今回の成果を治療法開発の足がかりと位置づけました。「最先端のゲノム技術を組み合わせ、間質性膀胱炎患者の膀胱内微小環境を地図のように模式化しました」とした上で、「膀胱の過剰収縮と骨盤痛を引き起こす特定の細胞とシグナル経路を見つけた以上、今後、難治性の間質性膀胱炎患者のための原因遮断型の根本治療の開発につながると期待します」と強調しました。
治療標的候補は見つかったが、道のりは長い
今回の研究は、科学技術情報通信部、韓国研究財団、保健福祉部、韓国保健産業振興院、産業通商資源部の国家研究費支援を受けました。
ただし限界もあります。膀胱の全層組織は手術でしか得られません。その分、確保が難しく、解析に用いた患者数、特に正常対照群の数が多くなかった理由です。痛みのシグナルを伝える神経細胞自体も組織から検出されず、痛みの機序を神経細胞の段階まで直接検討することはできませんでした。
研究チームはこうした限界を踏まえ、公開されている別の患者データに加え、別途確保した患者3人・対照群3人の高解像度空間トランスクリプトーム資料で主要結果を再検証しました。ただ、すべての結果が同じように再現されたわけではありません。痛みに関連する遺伝子シグナルは、外部データセットの一部で統計的に明確な差が出ませんでした。
別の限界も指摘されます。今回の結果は、細胞の遺伝子発現と細胞間シグナルを追跡した観察研究として得られました。「EDN1」シグナルや、痛みを増幅する線維芽細胞シグナルを実際に遮断した場合に、膀胱収縮や痛みが本当に減るのかは、細胞・動物実験で確認していません。研究チームもこれを次の段階の課題として残しました。そのため、治療薬開発までにはまだ越えるべき段階が多い状況です。
ただ、長年「原因不明」とされてきた痛みのメカニズムについて、治療標的となり得る具体的な候補が示されたことには意義があります。。炎症を主導するTh17細胞、血管を異常に成長させるマクロファージ、筋肉を収縮させるEDN1シグナル、痛みを増幅する線維芽細胞の神経様シグナルが、その標的です。長く明確な解決策がないまま痛みに耐えてきた患者にとって、この4つの候補が示されたこと自体が朗報と言えます。
