Une douleur lancinante traverse le bassin, et l’on fait des allers-retours aux toilettes des dizaines de fois par jour. Plus la vessie se remplit d’urine, plus la douleur s’aggrave, puis elle s’atténue un peu après être allé aux toilettes : c’est l’une des caractéristiques de la cystite interstitielle.
Pourtant, les examens ne révèlent aucune anomalie particulière. Nombre de patients finissent épuisés après avoir erré d’hôpital en hôpital avec ces symptômes. Dans cette maladie dont la cause restait inconnue et pour laquelle il n’existait pas de traitement de fond, des chercheurs sud-coréens ont mis au jour un réseau de signalisation entre cellules.
Le Samsung Medical Center a annoncé, le 16, que l’équipe des professeurs Kang Min-yong et Ko Kwang-jin, du service d’urologie, avait mis en évidence un réseau de signalisation cellulaire lié à l’apparition de la cystite interstitielle (syndrome de douleur vésicale). Cette étude a été publiée le 3 juillet dans la revue internationale 《Experimental & Molecular Medicine》.
Pourquoi est-il si difficile de se retenir… ou de ne pas se retenir ?
La cystite interstitielle est une maladie qui survient lorsque la paroi interne de la vessie est endommagée et que l’inflammation persiste. Elle provoque de fortes douleurs pelviennes, des mictions fréquentes et une difficulté à se retenir. Elle est considérée comme l’une des maladies les plus difficiles à traiter.
Jusqu’ici, on ne savait pas précisément pourquoi cette maladie apparaissait. C’est la raison pour laquelle il n’existait pas de traitement de fond. Les symptômes variant fortement d’un patient à l’autre, la prise en charge était d’autant plus complexe.
Le problème tenait à la méthode de diagnostic. Les recherches antérieures classaient la maladie en se fondant uniquement sur les lésions visibles à l’endoscopie. Elles ne pouvaient pas expliquer pourquoi et comment chaque cellule contribuait à la maladie.
Quels patients l’équipe a-t-elle étudiés ? L’étude a porté sur 8 patients sévèrement atteints dont les symptômes ne s’amélioraient pas malgré des traitements endoscopiques répétés et qui ont finalement subi une chirurgie consistant à retirer une partie de la vessie puis à l’agrandir. Chez tous, l’endoscopie avait mis en évidence des lésions d’aspect ulcéreux, dites « lésions de Hunner » : il s’agissait donc de patients présentant une « forme Hunner ». Par ailleurs, des tissus vésicaux normaux ont été obtenus chez 2 personnes opérées du bassin pour d’autres raisons, afin de constituer un groupe témoin.
Parmi les 8 patients, 5 ont permis, au cours de l’intervention, de prélever à la fois une lésion de Hunner et, dans la même vessie, une zone d’apparence normale, afin de les comparer en paires. Pour les 3 autres, seul le tissu de la lésion de Hunner a pu être obtenu. Par conséquent, ces résultats ne peuvent pas être appliqués tels quels à l’ensemble des patients atteints de cystite interstitielle : le réseau de signalisation cellulaire a été identifié dans des tissus provenant de patients sévèrement atteints d’une forme Hunner, au point d’avoir nécessité une chirurgie.
Mise en évidence d’un « réseau multicellulaire » d’échanges de signaux entre cellules
L’équipe a changé d’approche. Contrairement aux études précédentes, qui ne prélevaient qu’une fine couche de muqueuse, elle a retiré d’un seul bloc la paroi vésicale jusqu’à sa profondeur. Ce type de prélèvement est appelé tissu « pleine épaisseur ». L’analyse est bien plus minutieuse que dans les travaux antérieurs limités à la muqueuse.
Deux technologies de pointe ont été ajoutées. La première est la « transcriptomique unicellulaire », qui lit les gènes cellule par cellule. La seconde est la « transcriptomique spatiale à haute résolution », qui permet de localiser précisément les cellules au sein du tissu. Toutefois, comme il s’agissait d’une première mise en œuvre de l’analyse spatiale, des problèmes de qualité sur une partie des échantillons ont limité le nombre de prélèvements effectivement analysés.
Les résultats montrent que, dans le tissu vésical, les cellules s’échangent des signaux. Il s’agissait d’un « réseau multicellulaire » complexe, dans lequel trois types de cellules les cellules stromales constituant le tissu conjonctif, les cellules immunitaires qui protègent l’organisme et les cellules vasculaires formant les vaisseaux sanguins s’entremêlent et communiquent.
Dans les zones lésées, les chercheurs ont observé une augmentation des « cellules Th17 », des cellules immunitaires qui pilotent l’inflammation. Quant aux « macrophages M2 », un type de macrophages impliqués dans la néoformation vasculaire, ils n’étaient pas nécessairement plus nombreux, mais présentaient des caractéristiques modifiées, avec des caractéristiques orientées vers la croissance des vaisseaux.
En parallèle de ces changements, le profil d’expression génique des cellules vasculaires a lui aussi évolué. Les chercheurs ont également confirmé un renforcement des voies de transmission de signaux entre cellules vasculaires et cellules musculaires. L’équipe estime que ces modifications pourraient être liées à une contraction excessive du muscle vésical.
Des études avaient déjà examiné la cystite interstitielle à l’échelle cellulaire. Mais la plupart des travaux de transcriptomique unicellulaire ne comparaient pas, en paires, une lésion de Hunner et une zone d’apparence normale dans la vessie d’un même patient. Les études analysant simultanément la réaction auto-immune, les changements vasculaires, la contraction musculaire et les signaux de douleur étaient également rares.
Cette étude a comparé deux zones chez un même patient. Elle a ainsi réduit l’influence des caractéristiques propres à chaque individu et permis de suivre les changements cellulaires associés à l’aggravation des lésions.
Pourquoi une telle douleur sans anomalie nerveuse ?
Chez les patients atteints de cystite interstitielle, le système nerveux ne présente pas d’anomalie particulière. Pourtant, ils se plaignent depuis longtemps de douleurs chroniques intenses. Cette étude a également apporté des indices sur cette énigme.
Dans un groupe spécifique de fibroblastes de la vessie, les chercheurs ont observé une forte activation de voies de signalisation ressemblant à celles des neurones. Ces cellules semblaient échanger en permanence des signaux avec les cellules musculaires. L’équipe avance que cette interaction pourrait contribuer à amplifier la douleur.
Ko Kwang-jin a déclaré : « Il est très significatif d’avoir analysé de manière systématique la cystite interstitielle au niveau cellulaire et d’avoir démontré directement, à partir de tissus de patients, que le réseau d’interactions entre les cellules constitue un mécanisme majeur de la maladie. » Il a ajouté : « Cela deviendra une pierre angulaire importante pour identifier de nouvelles cibles thérapeutiques à l’avenir. »
Kang Min-yong a présenté ces résultats comme un tremplin vers le développement de traitements. « En combinant des technologies génomiques de pointe, nous avons cartographié le microenvironnement de la vessie chez des patients atteints de cystite interstitielle », a-t-il expliqué, avant de souligner : « Puisque nous avons identifié des cellules spécifiques et des voies de signalisation qui provoquent l’hypercontraction vésicale et la douleur pelvienne, nous espérons que cela débouchera sur le développement de traitements visant à bloquer la cause fondamentale chez les patients atteints de cystite interstitielle réfractaire. »
Des cibles thérapeutiques potentielles identifiées, mais le chemin reste long
Cette étude a bénéficié de financements publics du ministère des Sciences et des TIC, de la National Research Foundation of Korea, du ministère de la Santé et des Affaires sociales, de la Korea Health Industry Development Institute et du ministère du Commerce, de l’Industrie et de l’Énergie.
Elle présente toutefois des limites. Les tissus vésicaux en pleine épaisseur ne peuvent être obtenus que par chirurgie, ce qui rend leur collecte difficile. Cela explique le faible nombre de patients analysés, et en particulier le petit effectif du groupe témoin sain. Les neurones eux-mêmes, qui transmettent les signaux de douleur, n’ont pas été détectés dans les tissus, ce qui n’a pas permis d’examiner directement le mécanisme de la douleur jusqu’au niveau des cellules nerveuses.
Consciente de ces limites, l’équipe a de nouveau vérifié les principaux résultats à l’aide de données publiques d’autres patients et de données de transcriptomique spatiale à haute résolution obtenues séparément chez 3 patients et 3 témoins. Toutefois, tous les résultats n’ont pas été reproduits à l’identique. Les signaux génétiques liés à la douleur n’ont pas montré de différence statistiquement nette dans une partie de certains jeux de données externes.
Une autre limite est également soulignée. Ces résultats proviennent d’une étude observationnelle qui a suivi l’expression génique des cellules et les signaux intercellulaires. Les chercheurs n’ont pas vérifié, par des expériences cellulaires ou animales, si le blocage effectif du signal « EDN1 » ou des signaux de fibroblastes amplifiant la douleur réduisait réellement la contraction vésicale ou la douleur. L’équipe a d’ailleurs indiqué qu’il s’agissait de la prochaine étape. En conséquence, de nombreuses étapes restent à franchir avant le développement d’un médicament.
Il est néanmoins certain qu’une nouvelle piste concrète s’ajoute pour cibler l’origine d’une douleur longtemps considérée comme inexpliquée. Les cibles potentielles sont précisément : les cellules Th17 qui pilotent l’inflammation, des macrophages qui favorisent une croissance vasculaire anormale, le signal EDN1 qui contracte les muscles, et des signaux de type neuronal émis par des fibroblastes qui amplifient la douleur. Pour les patients qui endurent la douleur depuis longtemps sans solution claire, le simple fait de disposer de ces quatre pistes constitue déjà une nouvelle encourageante.
