Nyeri menusuk di panggul membuat pasien bolak-balik ke toilet hingga puluhan kali sehari. Saat kandung kemih makin terisi urine, rasa sakit kian berat, lalu sedikit mereda setelah buang air kecil—pola ini menjadi ciri khas sistitis interstisial.
Masalahnya, pemeriksaan kerap tidak menunjukkan kelainan yang berarti. Banyak pasien akhirnya kelelahan karena berpindah-pindah rumah sakit dengan keluhan serupa. Pada penyakit yang selama ini sulit ditangani karena penyebabnya belum jelas, peneliti di Korea Selatan kini mengonfirmasi adanya jejaring sinyal antarsel.
Pada 16 Juli, Samsung Medical Center menyatakan tim peneliti yang dipimpin Prof. Kang Min-yong dan Prof. Ko Kwang-jin dari Departemen Urologi telah mengidentifikasi jejaring sinyal sel yang terkait dengan timbulnya sistitis interstisial (sindrom nyeri kandung kemih). Studi ini dimuat pada 3 Juli di jurnal internasional 《Experimental & Molecular Medicine》.
Mengapa menahan urine ataupun tidak menahan urine sama-sama sulit?
Sistitis interstisial terjadi ketika lapisan dalam dinding kandung kemih rusak dan peradangan berlangsung lama. Panggul bisa terasa sangat nyeri, frekuensi buang air kecil meningkat, dan dorongan berkemih makin sulit ditahan. Penyakit ini kerap disebut sebagai salah satu yang paling sulit diobati.
Hingga kini, penyebab pastinya belum diketahui. Oleh karena itu, belum ada terapi yang benar-benar mencapai akar masalah. Gejala yang berbeda-beda pada tiap pasien juga membuat penanganannya semakin rumit.
Tantangan lain ada pada cara diagnosis. Riset sebelumnya mengklasifikasikan penyakit hanya berdasarkan lesi yang terlihat lewat endoskopi. Pendekatan itu tidak mampu menjelaskan mengapa dan bagaimana tiap sel membentuk penyakit.
Siapa pasien yang ditelaah tim peneliti? Pasien yang menjadi subjek penelitian adalah 8 pasien berat yang gejalanya tidak membaik meski menjalani terapi endoskopi berulang, hingga akhirnya menjalani operasi pemotongan dan pembesaran kandung kemih. Seluruhnya merupakan pasien tipe “Hunner” yang pada pemeriksaan endoskopi ditemukan lesi yang tampak seperti ulkus, yang disebut “lesi Hunner”. Secara terpisah, jaringan kandung kemih normal diperoleh dari 2 orang yang menjalani operasi panggul karena alasan lain dan dijadikan kelompok kontrol.
Dari 8 pasien, 5 orang pada proses operasi diambil sekaligus jaringan lesi Hunner dan area lain dalam kandung kemih yang secara kasat mata tampak normal untuk dibandingkan berpasangan. Tiga pasien lainnya hanya tersedia jaringan lesi Hunner. Karena itu, hasil penelitian ini tidak bisa langsung diterapkan apa adanya pada seluruh pasien sistitis interstisial. Jejaring sinyal sel ini teridentifikasi dari jaringan pasien tipe Hunner berat yang sampai harus menjalani operasi.
Konfirmasi “jaringan multisel” yang saling bertukar sinyal
Tim peneliti mengubah metode analisis. Berbeda dari pendekatan lama yang hanya mengambil sedikit mukosa, kali ini mereka mengambil seluruh bagian hingga ke dalam dinding kandung kemih. Jaringan seperti ini disebut jaringan “seluruh lapisan (full-thickness)”. Pendekatan ini jauh lebih teliti dibanding penelitian sebelumnya yang hanya menilai mukosa.
Dua teknologi terbaru juga ditambahkan. Pertama, teknologi “transkriptom sel tunggal” yang membaca gen pada tiap sel. Kedua, teknologi “transkriptom spasial beresolusi tinggi” yang memetakan hingga lokasi sel di dalam jaringan. Namun, karena masalah kualitas pada sebagian sampel, analisis transkriptom spasial yang dilakukan untuk pertama kalinya ini tidak menggunakan jumlah sampel yang banyak.
Hasilnya menunjukkan bahwa sel-sel di dalam jaringan kandung kemih saling bertukar sinyal. Ini merupakan “jaringan multisel” tempat tiga jenis sel—sel stroma pembentuk jaringan ikat, sel imun pelindung tubuh, dan sel vaskular pembentuk pembuluh darah—saling terjalin kompleks dan berkomunikasi.
Di area lesi, jumlah “sel Th17”, yakni sel imun yang memimpin peradangan, meningkat. Untuk “makrofag M2”, salah satu jenis makrofag yang membentuk pembuluh darah baru, bukan jumlahnya yang meningkat, melainkan sifatnya berubah ke arah yang mendorong pertumbuhan pembuluh darah.
Seiring perubahan pada kedua sel tersebut, pola ekspresi gen pada sel vaskular juga ikut berubah. Jalur penghantaran sinyal antara sel vaskular dan sel otot juga terkonfirmasi menguat. Tim peneliti menilai perubahan ini kemungkinan terkait dengan fenomena kontraksi berlebihan pada otot kandung kemih.
Penelitian yang menelaah sistitis interstisial pada tingkat sel sebelumnya juga sudah ada. Namun, sebagian besar studi sel tunggal terdahulu tidak membandingkan secara berpasangan area yang tampak normal pada kandung kemih pasien yang sama dengan lesi Hunner. Tim peneliti juga menganalisis respons autoimun dan perubahan pembuluh darah, kontraksi otot, serta sinyal nyeri juga jarang.
Studi ini membandingkan dua area pada pasien yang sama. Dengan begitu, pengaruh karakteristik yang berbeda antar pasien dapat dikurangi, dan perubahan sel yang terkait dengan proses memburuknya lesi dapat ditelusuri.
Sistem saraf tidak bermasalah, tetapi mengapa begitu sakit?
Pasien sistitis interstisial tidak memiliki kelainan khusus pada sistem saraf. Namun, mereka selama ini mengeluhkan nyeri kronis yang sangat berat. Studi ini juga menemukan petunjuk mengenai alasannya.
Pada kelompok fibroblas tertentu di dalam kandung kemih, jalur sinyal yang mirip dengan sel saraf teraktivasi kuat. Sel-sel ini terlihat terus-menerus bertukar sinyal dengan sel otot. Tim peneliti mengemukakan kemungkinan bahwa interaksi ini berperan dalam memperparah nyeri.
Prof. Ko Kwang-jin mengatakan, “Ada makna besar karena kami menganalisis penyakit sistitis interstisial secara sistematis pada tingkat sel, dan membuktikan langsung pada jaringan pasien bahwa jejaring organik antarsel merupakan penyebab penting yang memicu penyakit,” seraya menambahkan, “Ini akan menjadi batu pijakan penting untuk menemukan target terapi baru ke depan.”
Prof. Kang Min-yong menilai capaian ini sebagai landasan pengembangan terapi. Ia menegaskan, “Dengan menggabungkan teknologi genomik mutakhir, kami memetakan mikro-lingkungan di dalam kandung kemih pasien sistitis interstisial seperti sebuah peta,” dan menambahkan, “Karena kami telah menemukan sel tertentu dan jalur sinyal yang memicu overkontraksi kandung kemih serta nyeri panggul, kami berharap ini akan berujung pada pengembangan terapi yang memblokir penyebab mendasar bagi pasien sistitis interstisial yang sulit diobati.”
Sudah menemukan kandidat target terapi, tetapi jalan masih panjang
Penelitian ini didukung dana riset nasional dari Kementerian Sains dan TIK, National Research Foundation of Korea, Kementerian Kesehatan dan Kesejahteraan, Korea Health Industry Development Institute, serta Kementerian Perdagangan, Industri, dan Energi.
Namun, ada keterbatasan. Jaringan seluruh lapisan kandung kemih hanya bisa diperoleh melalui operasi. Oleh karena itu, pengumpulannya sulit. Inilah alasan jumlah pasien yang dianalisis—terutama jumlah kelompok kontrol normal—tidak banyak. Sel saraf yang menghantarkan sinyal nyeri juga tidak terdeteksi dalam jaringan, sehingga mekanisme nyeri tidak dapat ditelaah langsung hingga tahap sel saraf.
Menyadari keterbatasan tersebut, tim peneliti memverifikasi kembali temuan utama menggunakan data pasien lain yang tersedia untuk publik serta data transkriptom spasial beresolusi tinggi yang diperoleh terpisah dari 3 pasien dan 3 kontrol. Namun, tidak semua hasil dapat direplikasi secara identik. Sinyal gen yang terkait nyeri pada sebagian dataset eksternal tidak menunjukkan perbedaan yang jelas secara statistik.
Keterbatasan lain juga disorot. Hasil ini berasal dari studi observasional yang menelusuri ekspresi gen sel dan sinyal antarsel. Ketika sinyal “EDN1” atau sinyal fibroblas yang memperparah nyeri benar-benar diblokir, apakah kontraksi kandung kemih atau nyeri memang berkurang, belum dikonfirmasi lewat uji sel maupun uji hewan. Tim peneliti juga meninggalkan hal itu sebagai tugas tahap berikutnya. Karena itu, masih banyak tahapan yang harus dilalui hingga pengembangan obat.
Meski demikian, jelas bahwa pada nyeri yang lama dianggap tanpa sebab yang diketahui, kini ada satu kandidat yang lebih konkret tentang sasaran yang bisa dibidik. Sasaran itu adalah sel Th17 yang memimpin peradangan, makrofag yang menumbuhkan pembuluh darah secara abnormal, sinyal EDN1 yang mengontraksikan otot, serta sinyal mirip saraf dari fibroblas yang memperparah nyeri. Bagi pasien yang lama menahan nyeri tanpa solusi yang jelas, kemunculan empat kandidat ini sendiri merupakan kabar yang menggembirakan.
