Un dolor punzante recorre la pelvis y obliga a entrar y salir del baño decenas de veces al día. Cuanto más se llena la vejiga de orina, más se intensifica el dolor, y suele aliviarse algo tras orinar: es una característica de la cistitis intersticial.
Sin embargo, las pruebas no muestran anomalías destacables. No son pocos los pacientes que, exhaustos, encadenan visitas a distintos hospitales con estos síntomas. En una enfermedad de causa desconocida y sin una forma clara de abordaje, un equipo de investigación surcoreano ha identificado una red de señales entre células.
El Samsung Medical Center informó el día 16 de que el equipo de los profesores Kang Min-yong y Ko Kwang-jin, del Departamento de Urología, ha confirmado una red de señales celulares relacionada con el desarrollo de la cistitis intersticial (síndrome de dolor vesical). El estudio se publicó el 3 de julio en la revista internacional 《Experimental & Molecular Medicine》.
Por qué cuesta tanto aguantar la orina… y también no aguantarla
La cistitis intersticial es una enfermedad que aparece cuando se daña la pared interna de la vejiga y la inflamación se prolonga. Provoca un dolor pélvico intenso, micción frecuente y dificultad para retener la orina. Se considera una de las enfermedades más difíciles de tratar.
Hasta ahora no se sabía con precisión por qué se produce. Por eso no existía un tratamiento de base. Además, como los síntomas varían de un paciente a otro, el tratamiento resulta aún más complejo.
El problema estaba en el método de diagnóstico. Los estudios previos clasificaban la enfermedad observando solo las lesiones visibles mediante endoscopia. No podían explicar por qué y cómo cada célula contribuye a generar la enfermedad.
¿Quiénes eran los pacientes que analizó el equipo? El estudio incluyó a 8 pacientes graves cuyos síntomas no mejoraron pese a tratamientos endoscópicos repetidos y que, finalmente, se sometieron a una cirugía para extirpar y ampliar la vejiga. En todos ellos, la endoscopia confirmó lesiones con aspecto de úlcera, las llamadas «lesiones de Hunner», por lo que eran pacientes del «tipo Hunner». Por separado, se obtuvo tejido vesical normal de 2 personas que se sometieron a cirugía pélvica por otros motivos, y se utilizó como grupo de control.
De los 8 pacientes, en 5 se extirparon durante la cirugía tanto la lesión de Hunner como, en la misma vejiga, una zona que a simple vista parecía normal, para compararlas por pares. En los 3 restantes solo se obtuvo tejido de la lesión de Hunner. Por ello, estos resultados no pueden aplicarse sin más al conjunto de pacientes con cistitis intersticial. La red de señales celulares se identificó en tejido de pacientes graves del tipo Hunner que tuvieron que llegar a la cirugía.
Confirman una «red multicelular» de señales entre células
El equipo cambió el enfoque del análisis. A diferencia de trabajos anteriores, que solo tomaban una pequeña porción de mucosa, esta vez extrajeron en bloque la pared vesical hasta su interior. A este tipo de muestra se la denomina tejido de «espesor total (全層)». Es un análisis mucho más minucioso que los estudios previos basados únicamente en la mucosa.
Además, incorporaron dos tecnologías de última generación. Una es la «transcriptómica de célula única», que lee los genes de cada célula. La otra es la «transcriptómica espacial de alta resolución», que identifica incluso dónde se encuentra cada célula dentro del tejido. No obstante, como era la primera vez que realizaban el análisis de transcriptómica espacial, por problemas de calidad en parte de las muestras, el número de muestras utilizadas en el análisis real no fue elevado.
El resultado mostró que, dentro del tejido vesical, las células se envían señales entre sí. Se trataba de una «red multicelular» en la que tres tipos de células —células estromales que forman el tejido conectivo, células inmunitarias que protegen el organismo y células vasculares que forman los vasos sanguíneos— se entrelazan de forma compleja e intercambian señales.
En la zona de la lesión se observó un aumento de las «células Th17», células inmunitarias que lideran la inflamación. En cuanto a los «macrófagos M2», un tipo de macrófago que forma nuevos vasos sanguíneos, no tanto aumentaron en número como que mostraron un cambio de características hacia la promoción del crecimiento vascular.
En consonancia con estos cambios, también se modificó el patrón de expresión génica de las células vasculares. Asimismo, se confirmó que se reforzó la vía de transmisión de señales entre células vasculares y células musculares. El equipo consideró que estos cambios podrían estar relacionados con el fenómeno de contracción excesiva del músculo vesical.
Ya existían estudios que analizaban la cistitis intersticial a nivel celular. Sin embargo, la mayoría de los trabajos previos de célula única no comparaban por pares, en la vejiga del mismo paciente con lesión de Hunner, una zona que a simple vista parecía normal. También eran escasos los estudios que analizaran de forma conjunta la respuesta autoinmune y los cambios vasculares, la contracción muscular y las señales de dolor.
Este estudio comparó dos zonas del mismo paciente. Así, pudo reducir la influencia de características distintas entre pacientes y seguir los cambios celulares relacionados con el proceso de agravamiento de la lesión.
Si no hay anomalías en los nervios, ¿por qué dolía tanto?
Los pacientes con cistitis intersticial no presentan anomalías especiales en el sistema nervioso. Aun así, han venido quejándose de un dolor crónico extremo. Este estudio también encontró pistas sobre el motivo.
En un grupo específico de fibroblastos dentro de la vejiga se observó una fuerte activación de vías de señalización similares a las de las neuronas. Estas células mostraron un intercambio constante de señales con las células musculares. El equipo planteó la posibilidad de que esta interacción haya contribuido a intensificar el dolor.
El profesor Ko Kwang-jin afirmó: «Tiene un gran significado haber analizado de forma sistemática la cistitis intersticial a nivel celular y haber demostrado directamente, en tejido de pacientes, que una red orgánica entre células es una causa importante que desencadena la enfermedad», y añadió: «Será una piedra angular clave para descubrir nuevas dianas terapéuticas en el futuro».
El profesor Kang Min-yong consideró este logro como un punto de partida para desarrollar tratamientos. «Al combinar tecnologías genómicas de vanguardia, hemos cartografiado como un mapa el microentorno interno de la vejiga de pacientes con cistitis intersticial», dijo, y subrayó: «Dado que hemos identificado células específicas y vías de señalización que provocan la hipercontracción vesical y el dolor pélvico, esperamos que esto conduzca en el futuro al desarrollo de tratamientos que bloqueen la causa fundamental para pacientes con cistitis intersticial refractaria».
Hallan posibles dianas terapéuticas, pero queda mucho camino
Este estudio recibió financiación pública para investigación del Ministerio de Ciencia y TIC, la Fundación Nacional de Investigación de Corea, el Ministerio de Salud y Bienestar, el Instituto de Desarrollo de la Industria Sanitaria de Corea y el Ministerio de Comercio, Industria y Energía.
No obstante, existen limitaciones. El tejido vesical de espesor total solo puede obtenerse mediante cirugía, lo que dificulta su recopilación. De ahí que el número de pacientes analizados —y, en particular, el tamaño del grupo control sano— no fuera grande. Además, no se detectaron en el tejido las propias neuronas que transmiten señales de dolor, por lo que no fue posible examinar directamente el mecanismo del dolor hasta el nivel de las neuronas.
Conscientes de estas limitaciones, el equipo volvió a validar los principales resultados utilizando, además de datos públicos de otros pacientes, datos de transcriptómica espacial de alta resolución obtenidos por separado de 3 pacientes y 3 controles. Sin embargo, no todos los resultados se reprodujeron de forma idéntica. En algunos conjuntos de datos externos, las señales génicas relacionadas con el dolor no mostraron diferencias estadísticamente claras.
También se señalan otras limitaciones. Estos resultados proceden de un estudio observacional que rastreó la expresión génica de las células y las señales entre células. No se comprobó mediante experimentos celulares o en animales si, al bloquear realmente la señal «EDN1» o la señal de fibroblastos que intensifica el dolor, disminuyen de verdad la contracción vesical o el dolor. El propio equipo dejó este punto como tarea para la siguiente fase. Por ello, aún quedan muchas etapas por superar antes de desarrollar un fármaco.
Con todo, es evidente que, para un dolor que durante mucho tiempo se consideró de causa desconocida, ha surgido un candidato más concreto sobre dónde apuntar. Las dianas son las células Th17 que lideran la inflamación, los macrófagos que hacen crecer de forma anómala los vasos sanguíneos, la señal EDN1 que contrae el músculo y la señal neurosemejante de los fibroblastos que intensifica el dolor. Para los pacientes que han soportado el dolor durante años sin una solución clara, el mero hecho de que hayan aparecido estas cuatro líneas candidatas ya es una noticia bienvenida.
