抗癌药物耐药性是否会被突破…三重阴性乳腺癌‘新靶点’出现

在乳腺癌中，‘三重阴性乳腺癌(TNBC)’的治疗尤其棘手。由于缺乏雌激素、孕激素等激素受体(HR)和人表皮生长因子受体2(HER2)受体，因此难以应用于其他乳腺癌的靶向治疗药物。癌细胞的生长速度也很快。虽然在早期治疗似乎有效，但复发后变得更强的情况并不少见。

一种能够同时动摇TNBC的‘抗击能力(治疗耐药性)’的靶向候选物正在受到新的关注。美国南卡罗来纳医科大学(Medical University of South Carolina, MUSC)下属的霍林斯癌症中心研究团队开发了针对‘SFRP2(分泌型弗里兹尔相关蛋白2)’的人源化单克隆抗体，报告了抑制肿瘤生长和转移以及恢复免疫反应的前临床结果。研究结果已发表在国际学术期刊《乳腺癌研究(Breast Cancer Research)》的最新一期上。

减少肺转移，抑制肿瘤生长…耐药细胞也‘死亡’

SFRP2被描述为创造肿瘤生存良好环境的‘助力者’。它通过促进血管生成(angiogenesis)为肿瘤提供营养通道，抑制癌细胞的细胞凋亡(apoptosis)，使其不易死亡，并改变肿瘤微环境以使免疫细胞疲惫(免疫耗竭)。论文提出SFRP2通过与FZD5(弗里兹尔-5)受体结合激活信号传导通路等方式参与肿瘤生长和转移的作用。

研究团队通过多重免疫染色分析人类TNBC组织，发现SFRP2不仅在癌细胞(87%)中广泛存在，还在肿瘤相关巨噬细胞(90%)和肿瘤浸润淋巴细胞(96%)中被观察到。这意味着它不仅是针对‘肿瘤块’的靶点，还可以动摇肿瘤周围的免疫环境。

肿瘤相关巨噬细胞大致分为两种倾向。一个是激活免疫系统攻击癌症的方向(M1)，另一个是抑制免疫反应并帮助肿瘤生长的方向(M2)。在TNBC中，巨噬细胞容易倾向于M2方向，但研究团队处理SFRP2抗体后，巨噬细胞分泌更多的干扰素-伽马(IFN-γ)，并确认其信号回归M1倾向。

动物模型的成果也引人注目。研究团队报告称，在TNBC前临床模型(E0771.LMB, PY8119)中，抗体的给药显著减少了肺转移结节的数量。在人类TNBC细胞系(MDA-MB-231)移植模型中，肿瘤生长抑制了61%。最重要的是，在临床上常见的难题‘抗癌药物耐药性’中也显示了可能性。结果显示，在对TNBC常用的‘多柔比星’产生耐药的MDA-MB-231细胞中，该抗体也诱导了细胞凋亡。

研究团队还解释说，该抗体在体内对肿瘤组织的选择性积累更高，而在正常器官中的分布相对较少。与传统的全身化疗不同，靶向精确度越高，副作用负担降低的可能性越大。

‘靶向治疗+免疫重塑’能否双丰收

此次研究的意义不仅限于一种效果。针对SFRP2可以同时瞄准▲抑制肿瘤生长和转移 ▲缓解免疫抑制环境 ▲绕过治疗耐药性的可能性。在TNBC治疗中，免疫抗癌药物或抗体药物结合体(ADC)等选择越来越多，但复发和耐药的壁垒仍然很高。

不过，目前阶段仍处于进入人类临床试验前的前临床阶段。安全性、适当剂量、联合策略等需要克服的关卡还有很多。

研究团队表示，该抗体已转让给美国生物公司‘英诺瓦治疗(Innova Therapeutics)’，并正在进行首次人体试验的资金筹集和临床准备。此外，SFRP2靶向抗体开发项目(项目名称IVT-8086)已获得美国食品药品监督管理局(FDA)的稀有儿童疾病指定(Rare Pediatric Disease)和孤儿药物指定(Orphan Drug Designation)。这些‘指定’并不意味着立即用于患者治疗，但提供了开发激励，支持临床进入的机制。

*论文来源: Secreted frizzled-related protein 2 monoclonal antibody-mediated IFN-ϒ reprograms tumor-associated macrophages to suppress triple negative breast cancer. Breast Cancer Research, 2025; 27 (1) DOI: 10.1186/s13058-025-02176-6.