肝臓から流れてきた胆汁と、膵臓から分泌された消化液が十二指腸へ流れ出る小さな通り道があります。この狭い部位にもがんは発生します。名称自体がなじみの薄い「ファーター乳頭部がん」です。
韓国で1年間に発生する患者数が900人にも満たない希少がんです。患者数が少ないため大規模研究が難しく、同じファーター乳頭部がんでも、なぜ一部の患者のがんだけが特に攻撃的なのかを的確に見分けることも容易ではありませんでした。
韓国の研究チームがこのがんを細胞1つ1つのレベルまで解析した結果、従来は大きく2種類に分けていたファーター乳頭部がんを、4種類により精緻に分類できることが分かりました。特に、再発と死亡リスクが高い「PB-KRAS」型を同定し、このがんが周囲の免疫細胞の働きまで低下させる可能性を示す所見も確認しました。
サムスンソウル病院は12日、消化器内科のパク・ジュギョン教授、病理科のチャン・ギテク教授の研究チームと、蔚山科学技術院（UNIST）バイオメディカル工学科のイ・セミン教授の研究チームが、こうした研究結果を公表したと発表しました。研究成果は国際学術誌 〈バイオマーカー・リサーチ（Biomarker Research）〉に掲載されました。
研究チームは、ファーター乳頭部がんを単一細胞トランスクリプトームと空間トランスクリプトーム技術で解析し、細胞レベルの免疫環境まで検討した世界初の研究だと説明しています。
2種類とされてきた希少がん、細胞解析で4つに分かれた
ファーター乳頭部は、胆管と膵管が合流して十二指腸へとつながる部位です。ここにがんが生じると、胆汁がうまく流れ出ず、黄疸が現れることもあります。
2026年に中央がん登録本部が発表した国家がん登録統計によると、韓国のファーター乳頭部がんの新規患者は年間864人で、全がん発生の0.3%水準です。
これまでは、がん細胞の形態に基づき、主に「腸型」と「膵胆道型」に分類されてきました。しかし、同じ型の中でも患者ごとの経過が異なり、この区分だけでは再発リスクや治療反応を説明するには限界がありました。
研究チームはまず、ファーター乳頭部がん患者8人の腫瘍を単一細胞トランスクリプトーム解析で調べました。腫瘍塊を一括で見るのではなく、細胞を1つずつ分け、どの遺伝子が活発に働いているかを確認する手法です。その後、別の患者62人の腫瘍データで結果を検証しました。
その結果、がん細胞は△Int-Wnt △Int-Hypoxia △PB-KRAS △Cyclingの4タイプに分類されました。
従来の腸型は、がん増殖に関わるWNTシグナルが強いタイプと、低酸素環境に適応したタイプにさらに分かれました。膵胆道型では、KRAS関連シグナルが顕著なPB-KRAS型が確認されました。細胞分裂が特に活発なCycling型も別に分類されました。
最も目立ったPB-KRAS…再発・生存成績も不良
4タイプのうち、最も脅威的な特徴を示したのはPB-KRAS型でした。このタイプは、がん細胞のゲノムが不安定であるうえ、KRAS関連シグナルが強いことが分かりました。がんが生き残り、再増殖するのに有利な性質も際立っていました。
実際の患者データでも、PB-KRAS型のがん細胞比率が高い患者は、そうでない患者に比べて再発が多く、生存成績も良くありませんでした。
複数の要因を同時に考慮した解析では、死亡リスクを示すハザード比が116.6と算出されました。ただし、これをそのまま「死亡する可能性が116.6倍高い」と受け取ることはできません。解析対象が62人と少なく、ハザード比が非常に大きく算出され得るためです。
研究チームも小標本である限界を認めています。ただ、1000回の反復解析でも、PB-KRAS型と不良予後の関連は維持されました。リスクの正確な大きさは、より多くの患者を対象とした追試研究で確認する必要があります。
なぜより悪性なのか…がん周囲の免疫細胞まで力を失う
研究チームは、がん細胞そのものだけでなく、周囲にどのような細胞が集まっているかも調べました。
空間トランスクリプトーム解析を用いると、組織内の細胞の位置情報を保ったまま、どの遺伝子が働いているかを確認できます。がん細胞周辺の「細胞マップ」を描くイメージです。
PB-KRAS型の周囲では、目立つ変化が見られました。がんを攻撃すべきCD8 T細胞のうち、機能が低下した細胞が多く集まり、免疫反応を抑制するマクロファージも併存していました。
TGFB2、SPP1、FGF2など、免疫反応の抑制に関与するシグナルも確認されました。
PB-KRAS型は、がん細胞自体が攻撃的であるだけでなく、周囲の免疫細胞が十分に戦いにくい環境まで作り出している可能性が示された形です。
ただし、今回の研究だけでPB-KRAS型が免疫チェックポイント阻害薬への耐性を直接引き起こすと断定することはできません。実際の治療反応と結び付くかどうかは、追加研究が必要です。
「同じがん」と一括りにせず、高リスク患者を先に見分ける道
今回の研究のポイントは、ファーター乳頭部がんを単純に腸型と膵胆道型に分ける段階から、さらに一歩踏み込んだ点にあります。
研究チームは、がんを細胞レベルで4タイプに分類し、その中でどのタイプがより攻撃的かを特定しました。さらに、がん周囲の免疫環境まで解析し、PB-KRAS型がなぜ不良な経過をたどり得るのかを説明する手がかりも提示しました。
追試研究で結果が確認されれば、再発リスクが高い患者をより早期に選別し、PB-KRAS型にはKRAS関連シグナルや免疫抑制環境を標的とするなど、治療戦略を変える際に活用できる可能性があります。
パク・ジュギョン教授は「今回の研究で、ファーター乳頭部がんの攻撃性を規定する分子機序を細胞単位で解明しました」としたうえで、「再発高リスク患者を早期に選別し、KRASおよび免疫抑制シグナルを標的とした新たな治療戦略の開発に役立つことが期待されます」と話しました。
今回の研究は、科学技術情報通信部・韓国研究財団と、保健福祉部・韓国保健産業振興院の支援を受けて実施されました。
