Penyakit retina turunan berisiko menyebabkan kebutaan; AI menebak 5 kandidat gen penyebab dengan akurasi 89%

Meski dari luar tampak seperti penyakit retina yang serupa, terapi dan arah konseling genetik dapat berbeda, bergantung pada gen mana yang mengalami kelainan. Tantangannya, gen yang terkait dengan penyakit retina turunan jumlahnya melampaui 300, sehingga penentuan penyebabnya tidak mudah.

Dalam kondisi itu, metode yang membuat kecerdasan buatan menganalisis foto retina dan hasil pemeriksaan yang lazim dilakukan di klinik mata, lalu lebih dulu menyaring gen yang dicurigai sebagai penyebab, terbukti efektif dalam uji klinis pada pasien. Tingkat ketepatan memasukkan gen penyebab ke dalam lima kandidat teratas—yang saat dokter spesialis menilai sendiri sebesar 67,3%—naik menjadi 88,5% ketika dibantu kecerdasan buatan.

Tim riset kolaborasi internasional yang melibatkan Prof. Han Jin-woo dan Prof. Byun Seok-ho dari Departemen Oftalmologi Rumah Sakit Severance serta Prof. Lee Jun-won dari Departemen Oftalmologi Rumah Sakit Gangnam Severance, pada tanggal 14 mengumumkan pengembangan sistem pendukung keputusan klinis berbasis AI untuk memprediksi gen penyebab penyakit retina turunan, bernama ‘Retina4IRD’, sekaligus mengonfirmasi potensi pemanfaatannya dalam praktik klinis. Hasil penelitian dipublikasikan pada 24 Juli di jurnal internasional 〈Nature Medicine〉.

Lebih dari 300 gen penyebab…harus ditemukan tepat agar jalan terapi terbuka

Penyakit retina turunan adalah kelompok penyakit langka ketika fungsi retina menurun akibat kelainan genetik. Berbagai penyakit, termasuk retinitis pigmentosa, masuk dalam kelompok ini. Pada sebagian pasien, lapang pandang menyempit secara bertahap atau ketajaman penglihatan menurun dan, bila berat, dapat berujung pada kebutaan.

Mengetahui gen penyebab tidak berhenti pada konfirmasi diagnosis. Informasi ini juga diperlukan untuk memprediksi bagaimana penglihatan akan berubah ke depan dan untuk konseling mengenai kemungkinan diturunkan kepada keluarga. Kesempatan mengikuti terapi atau uji klinis yang menargetkan gen tertentu juga berbeda, bergantung pada gen penyebabnya.

Terapi gen untuk penyakit retina turunan yang disetujui di Amerika Serikat, ‘Luxturna’, tidak dapat digunakan oleh semua pasien. Hanya pasien yang terkonfirmasi memiliki varian pada gen tertentu bernama PE65 yang menjadi kandidat terapi. Artinya, peluang terapi pada akhirnya bergantung pada ketepatan mengidentifikasi gen mana yang mengalami kelainan.

Namun, proses mencari penyebabnya tidak mudah. Penyakit retina turunan melibatkan banyak gen, dan bahkan pada kelainan gen yang sama, tampilan pada mata dapat berbeda antar pasien. Sebaliknya, kelainan gen yang berbeda dapat menunjukkan perubahan retina yang serupa.

Untuk mengurangi kompleksitas proses tersebut, tim peneliti mengembangkan Retina4IRD. ‘Retina’ berarti retina, dan ‘IRD’ merupakan singkatan bahasa Inggris dari Inherited Retinal Disease (penyakit retina turunan).

Retina4IRD menganalisis foto fundus dan citra tomografi koherensi optik (OCT). Foto fundus adalah pemeriksaan yang memotret retina di bagian dalam mata untuk menilai ada tidaknya kelainan. OCT menggunakan cahaya untuk menampilkan struktur penampang retina per lapisan.

AI juga memanfaatkan informasi klinis seperti usia dan jenis kelamin, riwayat keluarga, usia saat gejala mulai muncul, serta durasi penyakit. Metode ini bukan sekadar menebak gen penyebab hanya dari foto mata. Dengan menilai citra dan informasi pasien secara bersama, sistem menyaring kandidat gen yang paling mungkin menjadi penyebab.

Tim peneliti mengembangkan dan memvalidasi AI menggunakan data dari 1.843 pasien dengan diagnosis yang dikonfirmasi melalui tes genetik, mencakup 3.376 mata, dari 9 institusi medis di Korea Selatan, China, dan Polandia. Retina4IRD mengajukan kandidat yang paling mungkin sebagai penyebab di antara 17 kategori gen, termasuk gen yang sudah memiliki terapi atau sedang menjalani uji klinis.

Dalam validasi internal tim peneliti, proporsi kasus ketika gen penyebab yang sebenarnya masuk dalam lima kandidat teratas yang diajukan AI mencapai 90,4%. Saat divalidasi kembali menggunakan data pasien terpisah, angkanya juga mencapai 85,6%.

Dokter spesialis sendiri 67,3%…dengan bantuan AI menjadi 88,5%

Tim peneliti menjalankan uji klinis acak terkontrol untuk memastikan apakah AI juga membantu dalam praktik klinis.

Mereka membagi 300 pasien yang dicurigai mengalami penyakit retina turunan ke dalam dua kelompok. Pada satu kelompok, dokter spesialis menerima informasi yang diajukan AI, sementara kelompok lainnya diminta menilai tanpa AI. Setelah itu, 295 pasien yang hasil tes genetiknya terkonfirmasi dianalisis sebagai sampel akhir. Tenaga medis memilih lima gen yang dicurigai sebagai penyebab pada tiap pasien, lalu membandingkannya dengan hasil tes genetik yang sebenarnya.

Pada dokter spesialis yang dibantu AI, proporsi kasus ketika gen penyebab yang sebenarnya masuk dalam lima kandidat teratas mencapai 88,5%. Saat dokter spesialis menilai sendiri, angkanya 67,3%.

Perbedaan juga terlihat ketika hanya membandingkan satu gen yang dinilai paling mungkin. Kelompok dengan dukungan AI mencatat 37,8%, sedangkan kelompok dokter spesialis tanpa AI 22,4%.

AI bukan pengganti tes genetik

Meski demikian, AI bukan pengganti tes genetik. Retina4IRD adalah alat yang membantu pertimbangan tenaga medis mengenai gen mana yang perlu diprioritaskan sebelum tes genetik dilakukan. Pada akhirnya, varian gen mana yang menyebabkan penyakit harus dikonfirmasi melalui pemeriksaan genetik seperti next-generation sequencing (NGS).

Penelitian ini juga tidak menilai secara langsung seberapa besar biaya pemeriksaan pasien benar-benar berkurang, atau seberapa banyak durasi diagnosis menjadi lebih singkat. Poin utama yang dikonfirmasi dalam uji klinis adalah bahwa pemanfaatan AI membuat dokter spesialis memilih kandidat gen penyebab dengan lebih akurat. Dampak penghematan biaya dan pemendekan waktu diagnosis perlu ditelaah lebih lanjut setelah diterapkan dalam praktik klinis.

Tim peneliti menegaskan, ini merupakan kasus pertama di dunia yang mengonfirmasi kegunaan sistem AI yang memanfaatkan citra dan informasi klinis yang lazim digunakan dalam layanan oftalmologi, melalui uji klinis prospektif acak terkontrol.

Prof. Han Jin-woo mengatakan, “Retina4IRD bukan untuk menggantikan dokter dalam menetapkan diagnosis, melainkan diharapkan digunakan sebagai alat penyaringan awal yang mempersempit gen penyebab yang paling mungkin sebelum tes genetik dilakukan,” seraya menambahkan, “Sistem ini tidak hanya dapat mengurangi biaya pemeriksaan yang tidak perlu dan mempersingkat waktu hingga diagnosis, tetapi juga berkontribusi mewujudkan pengobatan presisi dengan menyeleksi lebih dini pasien yang waktu terapinya krusial, seperti pada terapi gen.”