Ada pasien yang meskipun memakai obat kemoterapi yang sama, hasilnya justru tidak mempan. Hal ini terutama terjadi pada kanker darah yang menyebar luas ke berbagai kelenjar getah bening dan tumbuh cepat.
Mengapa demikian? Jawabannya bukan pada sel kanker. Peneliti Korea menemukan penyebabnya, yaitu umpan palsu yang dibuat sendiri oleh sel kanker lalu dilepaskan ke dalam darah.
Nama resmi penyakit ini adalah limfoma sel B besar difus. Penyakit ini terjadi ketika limfosit—sel yang berperan dalam sistem imun—berubah menjadi kanker, dan merupakan tipe paling umum di antara kanker darah. Perkembangannya cepat sehingga diklasifikasikan sebagai kanker agresif, tetapi dengan terapi yang tepat, kesembuhan dapat diharapkan.
Terapi standar adalah rituximab. Obat ini bekerja dengan mengenali dan menempel pada penanda bernama CD20 di permukaan sel kanker, lalu mengarahkan sel-sel imun di dalam tubuh untuk menyerang kanker.
Mengapa hampir separuh pasien tidak merasakan efek obat?
Masalahnya, pada 40–50% pasien yang menerima terapi ini, muncul resistansi sehingga obat tidak bekerja. Selama ini, hilangnya penanda CD20 pada sel kanker—yang menjadi target rituximab—kerap disebut sebagai penyebab utama.
Namun, penjelasan itu belum cukup. Peneliti terus menelusuri faktor lain yang dapat memicu resistansi.
Samsung Medical Center pada tanggal 23 menyatakan, tim peneliti yang dipimpin Prof. Kim Seok-jin dari Divisi Hematologi-Onkologi menemukan jalur lain yang menurunkan efektivitas rituximab.
Pelakunya bukan sel kanker, melainkan “palsu” yang dibuat sel kanker
Yang dimaksud adalah partikel kecil bernama “vesikel ekstraseluler CD20-positif” yang disekresikan sel tumor. Vesikel yang dilepaskan ke dalam darah—seolah-olah sel kanker “mencubit” dirinya sendiri—memiliki penanda CD20 di permukaannya, sama seperti sel kanker. Bagi rituximab, vesikel ini praktis tidak bisa dibedakan dari sel kanker yang sebenarnya.
Pada dasarnya, vesikel ekstraseluler adalah partikel mikroskopis yang dilepaskan sel untuk saling bertukar sinyal atau materi. Partikel ini juga selalu diproduksi dan beredar di tubuh normal.
Tim peneliti menelaah lebih jauh identitas vesikel tersebut. Mereka memastikan vesikel ini berperan sebagai “umpan antigen” yang lebih dulu menangkap antibodi sehingga antibodi tidak mencapai tumor. Saat diamati dengan mikroskop optik 4 dimensi yang memungkinkan pergerakan sel dilihat secara real time dalam citra tiga dimensi, rituximab menempel lebih dulu pada vesikel ini ketimbang pada sel kanker. Akibatnya, jumlah antibodi yang benar-benar berikatan menuju kanker berkurang.
Hasil uji sel bahkan lebih buruk. Vesikel ini membantu proliferasi sel limfoma, sekaligus menurunkan efek antikanker rituximab dan daya serang sel-sel imun. Artinya, vesikel ini bukan hanya mengganggu khasiat obat, tetapi juga menciptakan lingkungan yang lebih menguntungkan bagi tumor untuk bertahan hidup.
Bisakah prognosis dibaca lebih awal hanya dari setetes darah?
Tim peneliti mengukur kadar vesikel ini dalam serum pasien yang baru didiagnosis. Mereka terlebih dahulu menelaah 26 pasien, lalu memverifikasinya kembali pada 90 pasien lain. Hasilnya sama. Semakin tinggi kadar vesikel sebelum terapi dimulai, semakin jelas tingkat kelangsungan hidupnya lebih rendah. Hasil itu tetap sama meski dianalisis ulang dengan mempertimbangkan International Prognostic Index yang menunjukkan tingkat progresi penyakit. Ini berarti, terlepas dari indeks tersebut, kadar vesikel itu sendiri merupakan indikator prediksi yang bermakna. Namun, kadar vesikel yang tinggi tidak berarti terapi pasti gagal. Temuan ini hanya menunjukkan korelasi bahwa efektivitas terapi cenderung menurun dan prognosis cenderung lebih buruk.
Penelitian ini masih pada tahap awal. Ada keterbatasan karena hanya melibatkan pasien dari satu rumah sakit di Korea. Untuk benar-benar digunakan dalam praktik klinis, diperlukan verifikasi lanjutan pada lebih banyak pasien.
Tim peneliti menilai vesikel yang dibuat sel tumor ini turut menentukan hasil terapi. Prof. Kim Seok-jin menjelaskan, “Ini adalah studi yang mengajukan mekanisme resistansi baru, yakni vesikel ekstraseluler dalam darah berikatan dengan antibodi terapi dan menurunkan efek antitumor terhadap sel tumor.” Ia menambahkan, “Studi ini menunjukkan kemungkinan pengembangan biomarker yang dapat memprediksi respons rituximab dan prognosis hanya melalui tes darah sebelum terapi, serta diharapkan menjadi landasan penting bagi strategi terapi baru untuk meningkatkan efektivitas terapi antibodi dan bagi kemajuan pengobatan presisi ke depan.”
Ke depannya, pemeriksaan darah sederhana sebelum terapi dimulai berpotensi digunakan untuk menilai ada tidaknya resistansi. Pasien yang diperkirakan memiliki efektivitas rituximab rendah dapat mempertimbangkan strategi terapi lain sejak awal. Ini berarti, terapi yang disesuaikan untuk tiap pasien—pengobatan presisi—selangkah lebih dekat. Studi ini menjadi petunjuk awal yang menunjukkan kemungkinan tersebut.
Hasil penelitian ini dimuat di jurnal internasional bidang kanker darah 《Blood Cancer Journal》. Penelitian ini melibatkan Park Bon, kandidat doktor di Samsung Advanced Institute for Health Sciences & Technology (penulis pertama); Yoo Kyung-joo, peneliti di Samsung Advanced Institute for Health Sciences & Technology; Choi Min-kyu, peneliti di Seoul National University Institute of Medical Science; serta Prof. Yoon Sang-eun, Prof. Kim Won-seok, dan Prof. Kim Seok-jin dari Divisi Hematologi-Onkologi Samsung Medical Center (penulis korespondensi).
