同じ抗がん剤を使っても、十分な効果が得られない患者さんがいます。リンパ節の各所に広く広がり、増殖が速いこの血液がんでは、そうしたケースが目立ちます。
原因は何なのでしょうか。鍵を握っていたのは、がん細胞そのものではありませんでした。韓国の研究チームが突き止めたのは、がん細胞が自ら作って血液中に放出する「偽のデコイ」でした。
この病気の正式名称は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫です。免疫を担うリンパ球ががん化したもので、血液がんの中で最も多いタイプです。進行が速く、侵攻性のがんに分類されますが、適切に治療すれば完治も期待できます。
標準治療薬はリツキシマブです。がん細胞表面のCD20という目印を認識して結合し、体内の免疫細胞ががんを攻撃するよう導く仕組みで作用します。
なぜ半数近くで薬が効かなかったのか
問題は、この治療を受けた患者さんの40～50%で、薬が効かなくなる耐性が現れることです。これまで、リツキシマブが認識するCD20の目印ががん細胞から消える現象が主な原因として指摘されてきました。
ただ、それだけでは説明しきれませんでした。耐性の残りの原因を探る研究が続けられてきました。
サムスンソウル病院は23日、血液腫瘍内科のキム・ソクジン教授の研究チームが、リツキシマブの効果を低下させる別の経路を見つけたと発表しました。
犯人はがん細胞ではなく、がん細胞が作った偽物だった
正体は、腫瘍細胞が分泌する「CD20陽性細胞外小胞」という小さな粒子でした。がん細胞が自分を複製するように切り離して血液中へ放出するこの小胞は、がん細胞と同じように表面にCD20の目印を持っています。リツキシマブにとっては、本物のがん細胞と見分けがつかないというわけです。
もともと細胞外小胞は、細胞同士がシグナルや物質をやり取りするために自ら切り離して放出する微小な粒子で、正常な体内でも常に作られ、行き来しています。
研究チームは、この小胞の性質をさらに詳しく調べました。その結果、抗体を先に捕まえて、肝心の腫瘍に届かせない「抗原デコイ」として働くことを確認しました。実際に、細胞の動きを立体映像でリアルタイムに観察できる4次元光学顕微鏡で見ると、リツキシマブはがん細胞よりもこの小胞に先に結合しました。その分、がんに向かって結合する抗体量は減りました。
細胞実験の結果はさらに深刻でした。この小胞はリンパ腫細胞の増殖を助け、リツキシマブの抗がん効果と免疫細胞の攻撃力まで同時に低下させました。薬効を妨げるだけでなく、腫瘍が生き残りやすい環境まで作っていたことになります。
血液一滴で予後を先読みできるのか
研究チームは、新たに診断された患者さんの血清でこの小胞の値を測定しました。患者26人を先に解析した後、別の患者90人で再検証しました。結果は同じでした。治療開始前の小胞の値が高かった患者さんほど、生存率が明確に低かったのです。病勢の程度を示す国際予後指標を反映して再解析しても同様でした。この指標とは無関係に、小胞の値そのものが意味のある予測指標だったことを示します。ただし、小胞の値が高いからといって治療が必ず失敗するわけではありません。治療効果が低下し、予後が悪い可能性が高いという相関関係を示すにとどまります。
今回の研究はまだ初期段階です。国内の1病院の患者さんのみを対象にしたという限界があります。臨床で実際に用いるには、より多くの患者さんを対象とした追試検証が必要です。
研究チームは、腫瘍細胞が作ったこの小胞が治療結果まで左右するとみています。キム・ソクジン教授は「血液中の細胞外小胞が治療抗体と結合し、腫瘍細胞に対する抗腫瘍効果を低下させる新たな耐性機序を提示した研究です」と説明しました。さらに「治療前の血液検査だけでリツキシマブ反応と予後を予測できるバイオマーカー開発の可能性を示し、今後、抗体治療の効果を高める新しい治療戦略と精密医療の発展に重要な基盤になると期待しています」と付け加えました。
今後、治療開始前の簡単な採血だけで耐性の有無を見極める道が開ける可能性があります。リツキシマブの効果が低いと見込まれる患者さんは、最初から別の治療戦略を検討できます。患者さん一人ひとりに合わせた治療、精密医療が一歩近づくことになります。今回の研究は、その可能性を示す最初の手がかりです。
今回の研究成果は、血液がん分野の国際学術誌 《Blood Cancer Journal》 に掲載されました。研究には、パク・ボン サムスン融合医学科学研究院 博士課程（筆頭著者）、ユ・ギョンジュ サムスン融合医学科学研究院 研究員、チェ・ミンギュ ソウル大学 医科学研究院 研究員、ユン・サンウン、キム・ウォンソク、キム・ソクジン サムスンソウル病院 血液腫瘍内科教授（責任著者）が参加しました。
