Hay pacientes en los que, pese a recibir el mismo fármaco anticancerígeno, el tratamiento resulta especialmente poco eficaz. Esto ocurre, en particular, en un cáncer de la sangre que se disemina ampliamente por los ganglios linfáticos y crece con rapidez.
¿Por qué? La explicación no estaba en las células cancerosas. Investigadores de Corea del Sur han identificado al responsable: un señuelo que las propias células tumorales producen y liberan en la sangre.
El nombre oficial de esta enfermedad es linfoma difuso de células B grandes. Se produce cuando los linfocitos, responsables de la inmunidad en el organismo, se transforman en cáncer, y es el tipo más frecuente entre los cánceres hematológicos. Aunque progresa rápido y se clasifica como un cáncer agresivo, con un tratamiento adecuado puede esperarse la curación.
El tratamiento estándar es el rituximab. Funciona reconociendo y uniéndose a una marca llamada CD20 en la superficie de las células tumorales, guiando así a las células inmunitarias del organismo para que ataquen el cáncer.
¿Por qué en casi la mitad no funcionó el fármaco?
El problema es que en el 40~50% de los pacientes tratados aparece resistencia, y el medicamento deja de hacer efecto. Hasta ahora se ha señalado como causa principal el fenómeno por el que desaparece de las células tumorales esa marca CD20 que reconoce el rituximab.
Pero esto no bastaba. Los investigadores han seguido buscando otras causas de esa resistencia.
El Samsung Medical Center informó el día 23 de que el equipo del profesor Kim Seok-jin, del Servicio de Hematooncología, ha identificado otra vía que reduce la eficacia del rituximab.
El culpable no era la célula tumoral, sino un señuelo creado por ella
Se trata de una pequeña partícula denominada «vesícula extracelular CD20 positiva», secretada por las células tumorales. Estas vesículas, que las células cancerosas desprenden como si se replicaran y expulsan al torrente sanguíneo, llevan en su superficie la misma marca CD20 que el tumor. Para el rituximab, en la práctica, no hay forma de distinguirlas de una célula cancerosa real.
En origen, las vesículas extracelulares son partículas microscópicas que las células desprenden y liberan para intercambiar señales o sustancias; se producen y circulan de manera constante también en un organismo sano.
El equipo examinó con más detalle la naturaleza de estas vesículas. Confirmó que actúan como un «señuelo de antígeno», capturando primero el anticuerpo e impidiendo que llegue al tumor. De hecho, al observar con un microscopio óptico 4D —capaz de ver en tiempo real, en imagen tridimensional, el movimiento celular—, el rituximab se unía antes a estas vesículas que a las células tumorales. En consecuencia, disminuía la cantidad de anticuerpo que se unía realmente al cáncer.
Los resultados en experimentos celulares fueron aún peores. Estas vesículas favorecieron la proliferación de las células del linfoma y redujeron tanto el efecto antitumoral del rituximab como la capacidad de ataque de las células inmunitarias. Es decir, no solo interferían en la eficacia del fármaco, sino que además creaban un entorno más favorable para la supervivencia del tumor.
¿Se puede anticipar el pronóstico con una sola gota de sangre?
El equipo midió los niveles de estas vesículas en el suero de pacientes recién diagnosticados. Primero analizó a 26 pacientes y después lo validó de nuevo con otros 90 pacientes. El resultado fue el mismo. Cuanto más altos eran los niveles de vesículas antes de iniciar el tratamiento, más baja era de forma clara la tasa de supervivencia. Ocurrió igual incluso tras reanalizar los datos teniendo en cuenta el Índice Pronóstico Internacional, que refleja el grado de progresión de la enfermedad. Esto significa que, independientemente de ese índice, el propio nivel de vesículas era un indicador predictivo significativo. No obstante, que el nivel de vesículas sea alto no implica que el tratamiento vaya a fracasar necesariamente. Solo muestra una correlación: aumenta la probabilidad de que el efecto terapéutico sea menor y el pronóstico, peor.
Este estudio se encuentra aún en una fase inicial. Tiene la limitación de haberse realizado únicamente con pacientes de un hospital del país. Para su uso real en la práctica clínica, se necesitan validaciones posteriores con un mayor número de pacientes.
El equipo considera que estas vesículas producidas por las células tumorales influyen incluso en el resultado del tratamiento. El profesor Kim Seok-jin explicó: «Este estudio propone un nuevo mecanismo de resistencia por el que las vesículas extracelulares en sangre se unen a los anticuerpos terapéuticos y reducen el efecto antitumoral sobre las células del tumor». Y añadió: «Plantea la posibilidad de desarrollar un biomarcador capaz de predecir la respuesta al rituximab y el pronóstico solo con un análisis de sangre previo al tratamiento, y esperamos que se convierta en una base importante para nuevas estrategias terapéuticas destinadas a aumentar la eficacia de la terapia con anticuerpos y para el avance de la medicina de precisión».
En adelante podría abrirse la vía para estimar la presencia de resistencia con una simple extracción de sangre antes de iniciar el tratamiento. En los pacientes en los que se prevea una baja eficacia del rituximab, podría considerarse desde el principio otra estrategia terapéutica. Sería un paso más hacia tratamientos adaptados a cada paciente, es decir, hacia la medicina de precisión. Este estudio es la primera pista que muestra esa posibilidad.
Los resultados se publicaron en la revista internacional del ámbito de los cánceres hematológicos 《Blood Cancer Journal》. En la investigación participaron Park Bon, doctorando del Samsung Advanced Institute for Health Sciences & Technology (primer autor); Yoo Kyung-joo, investigadora del Samsung Advanced Institute for Health Sciences & Technology; Choi Min-kyu, investigador del Instituto de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Seúl; y Yoon Sang-eun, Kim Won-seok y Kim Seok-jin, profesores del Servicio de Hematooncología del Samsung Medical Center (autores de correspondencia).
