Даже при применении одного и того же противоопухолевого препарата часть пациентов отвечает на лечение заметно хуже. Особенно это проявляется при одном из видов рака крови, который широко поражает лимфатические узлы и быстро растёт.
Почему так происходит? Как выяснилось, причина не всегда в самих опухолевых клетках. Корейские исследователи обнаружили другой фактор: ложную «приманку», которую опухолевые клетки вырабатывают и выбрасывают в кровь.
Речь идёт о диффузной крупноклеточной B-клеточной лимфоме. Это злокачественное перерождение лимфоцитов, отвечающих за иммунитет, и самый распространённый тип среди гемобластозов. Болезнь быстро прогрессирует и относится к агрессивным, однако при правильном лечении можно рассчитывать на излечение.
Стандартный препарат — ритуксимаб. Он распознаёт и связывается с меткой CD20 на поверхности опухолевых клеток, направляя иммунные клетки организма на атаку опухоли.
Почему почти у половины пациентов препарат не сработал
Проблема в том, что у 40–50% пациентов, получающих эту терапию, развивается резистентность — препарат перестаёт действовать. До сих пор основной причиной считали исчезновение метки CD20 с опухолевых клеток, которую распознаёт ритуксимаб.
Однако этого объяснения оказалось недостаточно. Поиск других причин резистентности продолжался.
Samsung Seoul Hospital 23-го числа сообщила, что исследовательская группа под руководством профессора Ким Сокчжина из отделения гематологии и онкологии выявила ещё один механизм, снижающий эффективность ритуксимаба.
Виновником оказались не опухолевые клетки, а «подделка», созданная ими
Речь идёт о небольших частицах — «CD20-положительных внеклеточных везикулах», которые выделяют опухолевые клетки. Эти везикулы, словно «отщепляясь» от клетки, попадают в кровь и, как и опухолевые клетки, несут на поверхности метку CD20. Для ритуксимаба они фактически неотличимы от настоящих опухолевых клеток.
В целом внеклеточные везикулы — это микрочастицы, которые клетки отделяют и выделяют для обмена сигналами или веществами; они постоянно образуются и циркулируют и в здоровом организме.
Команда детально изучила эти везикулы и подтвердила: они выполняют роль «антигенной приманки», перехватывая антитело и не давая ему достигнуть самой опухоли. Наблюдения с помощью 4D-оптического микроскопа, позволяющего в реальном времени видеть объёмное движение клеток, показали: ритуксимаб сначала связывался с этими везикулами, а не с опухолевыми клетками. В результате уменьшалось количество антител, которые в итоге связывались с самой опухолью.
Результаты клеточных экспериментов оказались ещё более неблагоприятными. Эти везикулы способствовали пролиферации клеток лимфомы и одновременно снижали как противоопухолевый эффект ритуксимаба, так и атакующую способность иммунных клеток. То есть они не только мешали действию препарата, но и создавали условия, в которых опухоли легче выживать.
Можно ли по одной капле крови заранее понять прогноз
Исследователи измерили уровень этих везикул в сыворотке у пациентов с впервые установленным диагнозом. Сначала они изучили 26 пациентов, затем повторно проверили выводы на отдельной группе из 90 пациентов. Результат оказался тем же: чем выше был уровень везикул до начала лечения, тем заметнее была ниже выживаемость. То же сохранялось и при повторном анализе с учётом Международного прогностического индекса, отражающего степень прогрессирования болезни. Это означает, что независимо от этого индекса сам уровень везикул был значимым прогностическим показателем. При этом высокий уровень везикул не означает, что лечение обязательно провалится: речь лишь о корреляции, указывающей на высокую вероятность снижения эффективности терапии и ухудшения прогноза.
Это исследование пока находится на ранней стадии. Его ограничение — анализ пациентов только одной больницы в Республике Корея. Чтобы реально применять результаты в клинике, нужны последующие проверки на большем числе пациентов.
Команда считает, что эти везикулы, созданные опухолевыми клетками, способны влиять и на исход лечения. Профессор Ким Сокчжин пояснил: «Это исследование предлагает новый механизм резистентности: внеклеточные везикулы в крови связываются с терапевтическим антителом и снижают противоопухолевый эффект в отношении опухолевых клеток». Он добавил: «Мы показали возможность разработки биомаркера, который позволит по одному анализу крови до начала лечения прогнозировать ответ на ритуксимаб и прогноз заболевания, и ожидаем, что это станет важной основой для новых терапевтических стратегий, повышающих эффективность антительной терапии, а также для развития прецизионной медицины».
В перспективе может открыться путь к тому, чтобы ещё до начала лечения по простому забору крови оценивать вероятность резистентности. Для пациентов, у которых ожидается низкая эффективность ритуксимаба, можно с самого начала рассматривать другие терапевтические стратегии. Это означает, что персонализированное лечение и прецизионная медицина становятся на шаг ближе. Нынешняя работа — первая подсказка, демонстрирующая такую возможность.
Результаты исследования опубликованы в международном научном журнале по гемобластозам 《Blood Cancer Journal》. В работе участвовали аспирант Samsung Advanced Institute for Health Sciences & Technology Пак Пон (первый автор), исследователь Samsung Advanced Institute for Health Sciences & Technology Ю Гёнчжу, исследователь Института медицинских наук Сеульского национального университета Чхве Мингю, а также профессора отделения гематологии и онкологии Samsung Seoul Hospital Юн Санын, Ким Вонсок и Ким Сокчжин (авторы для корреспонденции).
