即便使用同一种抗癌药，也有患者疗效不佳。在一种可在多处淋巴结广泛扩散、且生长迅速的血液肿瘤中，这一现象尤为突出。
原因何在？韩国研究团队把线索指向癌细胞之外：肿瘤细胞会自行制造并释放到血液中的“诱饵”，从而干扰治疗。
这种疾病的正式名称为弥漫性大B细胞淋巴瘤。它源于承担机体免疫功能的淋巴细胞发生癌变，是血液肿瘤中最常见的类型。由于进展迅速，被归为侵袭性肿瘤，但若治疗得当，仍有望治愈。
标准治疗药物为利妥昔单抗。其作用机制是识别并结合癌细胞表面的CD20标记，进而引导体内免疫细胞对肿瘤发起攻击。
为何近一半患者药效不显？
难点在于，接受该治疗的患者中有40~50%会出现药物不敏感的耐药性。此前，癌细胞表面供利妥昔单抗识别的CD20标记消失，被认为是主要原因。
但这一解释仍不足以覆盖全部情况。围绕其余耐药原因的研究一直在推进。
三星首尔医院23日介绍，该院血液肿瘤内科金锡镇教授团队发现了另一条会削弱利妥昔单抗疗效的途径。
“真凶”不是癌细胞，而是癌细胞制造的“诱饵”
研究团队锁定的关键因素，是一种由肿瘤细胞分泌的微小颗粒——“CD20阳性细胞外囊泡”。这种囊泡仿佛从癌细胞表面“脱落”后进入血液循环，表面同样携带CD20标记。对利妥昔单抗而言，它与真正的癌细胞几乎难以区分。
细胞外囊泡原本是细胞为相互传递信号或物质而主动释放的微小颗粒，即便在正常人体内也会持续产生并在体内循环。
研究团队进一步追踪其作用机制后确认，这些囊泡充当了“抗原诱饵”：它们会先一步“截获”治疗抗体，使抗体难以触达肿瘤本体。研究人员使用可实时以立体影像观察细胞运动的四维光学显微镜观察发现，利妥昔单抗会先与这些囊泡结合，而非直接与癌细胞结合。随之，真正能够与肿瘤结合的抗体量减少。
细胞实验结果显示，这种囊泡不仅促进淋巴瘤细胞增殖，还会同时削弱利妥昔单抗的抗肿瘤效果以及免疫细胞的攻击力。也就是说，它不只是干扰药效，还为肿瘤存活营造了更有利的环境。
能否用一滴血提前读出预后？
研究团队测定了新确诊患者血清中的该囊泡水平。他们先分析了26名患者，随后又在另一组90名患者中进行验证，结果一致：治疗开始前囊泡水平越高的患者，生存率越明显偏低。即便在分析中纳入反映疾病进展程度的国际预后指数，结论仍然相同。这意味着，无论该指数如何，囊泡水平本身就是具有意义的预测指标。不过，囊泡水平高并不意味着治疗必然失败；它仅提示治疗效果下降、预后变差的可能性更大，二者存在相关关系。
研究仍处于初期阶段，局限在于仅以韩国国内一家医院的患者为对象。若要真正用于临床，还需要在更多患者中开展后续验证。
研究团队认为，肿瘤细胞制造的这种囊泡甚至可能左右治疗结局。金锡镇教授解释说：“这项研究提出了一种新的耐药机制：血液中的细胞外囊泡与治疗抗体结合，从而降低对肿瘤细胞的抗肿瘤效果。”他补充道：“研究提示，仅通过治疗前的血液检查，就有望开发出可预测利妥昔单抗反应与预后的生物标志物；并期待其成为未来提升抗体治疗效果的新治疗策略与精准医疗发展的重要基础。”
未来或许有望在治疗开始前，仅通过一次简单采血就评估是否存在耐药性。对于预计利妥昔单抗效果较低的患者，可从一开始就考虑其他治疗策略。面向个体的治疗、精准医疗也将因此更进一步。本次研究提供了这一可能性的首个线索。
本次研究结果发表在血液肿瘤领域国际学术期刊《Blood Cancer Journal》。参与研究的包括：三星融合医学科学研究院博士课程朴本（第一作者）、三星融合医学科学研究院研究员柳京珠、首尔大学医科学研究院研究员崔珉圭，以及三星首尔医院血液肿瘤内科教授尹相恩、金元锡、金锡镇（通讯作者）。
