À traitement identique, certains patients répondent très mal. C’est notamment le cas dans ce cancer du sang, qui se propage largement aux ganglions lymphatiques et évolue rapidement.
Pourquoi ? La réponse ne se trouvait pas dans les cellules cancéreuses elles-mêmes. Des chercheurs sud-coréens ont identifié un leurre, produit par les cellules tumorales et relâché dans le sang.
Le nom officiel de cette maladie est le lymphome diffus à grandes cellules B. Il s’agit d’une transformation cancéreuse des lymphocytes, qui assurent l’immunité de l’organisme ; c’est le type le plus fréquent parmi les cancers du sang. Son évolution est rapide et il est classé parmi les cancers agressifs, mais un traitement approprié permet d’envisager une guérison.
Le traitement standard repose sur le rituximab. Il fonctionne en reconnaissant et en se fixant sur un marqueur appelé CD20 à la surface des cellules cancéreuses, guidant ainsi les cellules immunitaires de l’organisme pour attaquer la tumeur.
Pourquoi le médicament n’a-t-il pas agi chez près de la moitié des patients ?
Le problème est que, chez 40 à 50 % des patients traités, une résistance apparaît et le médicament cesse d’être efficace. Jusqu’ici, la disparition du marqueur CD20 des cellules cancéreuses — celui que reconnaît le rituximab — a été désignée comme la principale cause.
Mais cette explication ne suffisait pas. Les recherches se sont poursuivies pour identifier les autres causes de la résistance.
Le Samsung Medical Center a annoncé, le 23, que l’équipe du professeur Kim Seok-jin, du service d’hémato-oncologie, avait mis au jour une autre voie qui réduit l’efficacité du rituximab.
Le coupable n’était pas la cellule cancéreuse, mais un faux produit par la tumeur
Il s’agit de petites particules appelées « vésicules extracellulaires CD20 positives », sécrétées par les cellules tumorales. Ces vésicules, que les cellules cancéreuses détachent avant de les libérer dans le sang, portent à leur surface le même marqueur CD20 que les cellules tumorales. Pour le rituximab, elles sont donc indiscernables des véritables cellules cancéreuses.
À l’origine, les vésicules extracellulaires sont de minuscules particules que les cellules détachent et libèrent pour échanger des signaux ou des substances ; elles sont constamment produites et circulent aussi dans un organisme sain.
L’équipe a examiné de plus près la nature de ces vésicules. Elle a confirmé qu’elles jouaient le rôle d’« appât antigénique » : elles capturent d’abord l’anticorps, l’empêchant d’atteindre la tumeur. En les observant au microscope optique 4D — qui permet de visualiser en temps réel, en images tridimensionnelles, les mouvements cellulaires — les chercheurs ont constaté que le rituximab se fixait d’abord sur ces vésicules plutôt que sur les cellules cancéreuses. D’autant, la quantité d’anticorps se liant réellement à la tumeur diminuait.
Les résultats des expériences cellulaires étaient encore plus préoccupants. Ces vésicules favorisaient la prolifération des cellules de lymphome et réduisaient à la fois l’effet anticancéreux du rituximab et la capacité d’attaque des cellules immunitaires. Autrement dit, elles ne se contentaient pas d’entraver l’action du médicament : elles contribuaient aussi à créer un environnement propice à la survie de la tumeur.
Peut-on anticiper le pronostic avec une goutte de sang ?
L’équipe a mesuré le taux de ces vésicules dans le sérum de patients nouvellement diagnostiqués. Elle a d’abord étudié 26 patients, puis a validé les résultats sur un autre groupe de 90 patients. Les conclusions étaient identiques : Plus le taux de vésicules était élevé avant le début du traitement, plus le taux de survie était faible. Le constat restait le même après une nouvelle analyse tenant compte de l’Indice pronostique international, qui reflète le degré de progression de la maladie. Cela signifie que, indépendamment de cet indice, le taux de vésicules constituait en lui-même un indicateur prédictif significatif. En revanche, un taux élevé ne signifie pas que le traitement échouera à coup sûr : il met en évidence une corrélation, indiquant une probabilité plus élevée de baisse d’efficacité et de pronostic défavorable.
Cette étude n’en est toutefois qu’à un stade précoce. Elle présente la limite de ne porter que sur des patients d’un seul hôpital en Corée du Sud. Pour une utilisation clinique, des validations ultérieures sur un plus grand nombre de patients seront nécessaires.
L’équipe estime que ces vésicules produites par les cellules tumorales influencent jusqu’aux résultats du traitement. Le professeur Kim Seok-jin a expliqué qu’il s’agissait d’« une étude qui propose un nouveau mécanisme de résistance, dans lequel des vésicules extracellulaires présentes dans le sang se lient à l’anticorps thérapeutique et réduisent l’effet antitumoral contre les cellules tumorales ». Il a ajouté : « Nous mettons en évidence la possibilité de développer un biomarqueur permettant de prédire, à partir d’une simple analyse sanguine avant traitement, la réponse au rituximab et le pronostic ; nous espérons aussi que ces résultats constitueront une base importante pour de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à accroître l’efficacité des traitements par anticorps et pour les progrès de la médecine de précision. »
À l’avenir, une simple prise de sang avant le début du traitement pourrait ouvrir la voie à une estimation de la résistance. Pour les patients chez qui l’on anticipe une faible efficacité du rituximab, d’autres stratégies thérapeutiques pourraient être envisagées dès le départ. Un traitement adapté à chaque patient — la médecine de précision — se rapprocherait ainsi d’un pas. Cette étude en fournit un premier indice.
Les résultats ont été publiés dans la revue internationale spécialisée en hématologie Blood Cancer Journal. Ont participé à l’étude : Park Bon, doctorant à l’Institut Samsung des sciences médicales convergentes (premier auteur) ; Yoo Kyung-joo, chercheuse à l’Institut Samsung des sciences médicales convergentes ; Choi Min-kyu, chercheur à l’Institut des sciences médicales de l’Université nationale de Séoul ; ainsi que Yoon Sang-eun, Kim Won-seok et Kim Seok-jin, professeurs au service d’hémato-oncologie du Samsung Medical Center (auteurs correspondants).
